刘强教授谈三阴性乳腺癌的异质性与治疗个体化

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2018年8月3日至5日，肿瘤诊疗高峰论坛暨第四届乳腺癌个体化治疗大会和第四届北京乳腺病防治学会学术年会在北京国际会议中心成功举办。本次大会由徐兵河教授担任执行主席，邀请到国内外乳腺癌学界著名院士专家、临床肿瘤学家、分子生物学家以及肿瘤流行病学家参会，会议内容丰富广泛，从流行病学、诊疗方式、基础科研、转化性研究等方面，全面覆盖乳腺癌的相关内容，并针对转化性研究的现状与未来进行探讨和交流。中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授应邀在会上做了题为“从三阴到六阴-论三阴乳腺癌的精准治疗”的大会演讲。【肿瘤资讯】对本次会议进行全程报道，并特邀刘强教授介绍三阴性乳腺癌的异质性，以及早期和晚期患者的治疗经验。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任、教授、研究员及博士生导师。新加坡国立大学外科博士，曾任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师。

现任中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书，广东省医学会乳腺病分会副主任委员等。

三阴性乳腺癌的预后

刘强教授：三阴性乳腺癌是一个很混杂的亚类。目前而言，是将ER、PR阳性和Her2阳性的患者挑出来后剩下其余乳腺癌的统称。三阴性乳腺癌占总体乳腺癌的15-20%，在发病年龄上更为年轻。虽然很多人会认为三阴乳腺癌是一类非常凶险的疾病，甚至有患者认为得了三阴就没救了，但其实这完全是误解。三阴性乳腺癌从总体的复发几率来说，其实与其它亚型的乳腺癌差别不大，仅稍高出3%到5%。

但三阴性乳腺癌有一些特点：第一，小肿瘤也比较容易转移，即肿瘤大小和复发转移的关系没有其他类型乳腺癌明显。第二，复发转移的高峰在术后头三年比较突出，头三年的复发风险比非三阴性乳腺癌可以高出3-5倍。但5年后的复发率反而低于非三阴性的乳腺癌。尤其是ER阳性的乳腺癌，复发的窗口可以长达术后15甚至20年，但绝大多数三阴性乳腺癌手术5年后，是比较安全的。因为三阴性乳腺癌的复发几率在短期内比较高，给医生和患者留下一种印象，即不少患者刚刚做完手术和化疗才几个月或一两年，就出现转移，产生了预后特别差的印象。这个印象主要是来自于短期内复发率高，但总体而言，复发几率并不是很高，治愈的机会仍然占到大多数，早期充分治疗后同样有2/3或以上的患者能够达到完全治愈。所以，对三阴性乳腺癌，不要谈之色变，不要恐惧。

早期三阴性乳腺癌的治疗策略

刘强教授：早期三阴性乳腺癌的预后整体并不差，但仍值得我们慎重对待。三阴性乳腺癌一旦复发转移，生存期相当短。美国最新的数据显示，从2008-2013年，三阴乳腺癌的总生存变化不大，从出现远处转移到死亡的时间，中位值为14-15个月。其他类型的乳腺癌，如晚期ER阳性乳腺癌的中位总生存可高达40多个月，是三阴性乳腺癌的3倍；晚期HER2阳性乳腺癌的中位总生存更长达50多个月，是三阴性乳腺癌的4倍。所以，三阴性乳腺癌一旦复发转移，非常棘手。

怎样才能够避免三阴乳腺癌复发转移来提高其治愈率？这就要求早期治疗一定要充分，对于早期三阴性乳腺癌一定要根据患者的肿瘤负荷、病理及分子类型等情况来优选其化疗方案。对于小肿瘤，如果只是原位癌合并微浸润，目前认为几乎不用化疗；如果肿瘤浸润范围小于0.5厘米，即属于T1a，可以考虑化疗，但只需选用4个疗程较轻的TC或AC方案；如果肿瘤大小在0.5-1cm之间，化疗的必要性更高，还是可以选用4个疗程的方案；如果肿瘤超过1cm，患者基本上都要接受化疗，且大多数要用较多疗程的序贯化疗，当然也需要根据患者的年龄和耐受程度来选择。总体而言，早期三阴性乳腺癌的关键，要尽量达到早期治愈，减少复发风险。

同样是8个疗程的序贯化疗，不同药物的配伍组合，疗效也有较大差别。在ECOG 1199研究中，入组了1025例三阴乳腺癌患者，前4个疗程都是AC化疗，后4个疗程选择紫杉醇周疗和多西他赛3周疗法的10年DFS分别为69%和62.3%，前者的疗效提高了接近7%，这是相当大的一个差异，提示对于三阴乳腺癌密集化疗的疗效较好。SWOG 0221研究则对比了几个密集化疗方案，采用紫杉醇双周方案用6次，比紫杉醇周疗12次的方案效果更好。因此在临床中，密集化疗主要推荐用于淋巴结转移比较多，复发风险比较高的患者。总而言之，目前早期三阴乳腺癌的系统治疗只有化疗，加强化疗是为了提高患者治愈的几率，但也带来更多的副作用和患者依从性的问题，在治疗的选择上需要取得平衡。根据患者的复发风险、身体耐受程度以及肿瘤的病理和分子特征，选择最合适的个体化化疗方案，尽可能将复发风险降到最低。

晚期三阴性乳腺癌的治疗

刘强教授：晚期三阴性乳腺癌一旦出现复发转移，生存期较短。最近美国的数据显示，其中位总生存仅为14-15个月，但临床上也有不少患者生存期可以达到3-4年或以上。三阴性乳腺癌是一个混杂类型，对于晚期的患者尤其需要精准个体化治疗。

目前，三阴性乳腺癌出现了一些新的靶点，其中约10-30%的患者为雄激素受体阳性，即Luminal AR阳性的三阴乳腺癌。这些患者与basal like的三阴性乳腺癌不同，其生物学行为更像ER阳性的晚期乳腺癌，肿瘤进展不是很快，Ki-67较低，一般不超过20%，内脏转移也不是非常迅猛。对于这类患者，抗雄激素受体治疗已经取得一定疗效。小规模的研究显示，临床疾病控制率可以达到10%-35%。目前针对Luminal AR阳性的三阴乳腺癌，有一些新的研究正在进行，与ER阳性乳腺癌一样，可以考虑联合抗雄激素受体治疗和靶向治疗，如CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂，目前都有在AR阳性三阴性乳腺癌中进行尝试，研究结果值得期待，我们也有理由相信这种联合方案可以取得较好的疗效，且患者的生活质量较高。

第二，对于有BRCA突变的三阴性乳腺癌，尤其是胚系突变的患者，近两年PARP抑制剂治疗取得非常好的效果，单药的有效率显著高于化疗，且无进展生存也显著更长。在OlympiAD研究中， PARP抑制剂对比单药化疗，PFS显著延长，且肿瘤缩小或消失的比例更高出一倍以上，化疗达到临床完全缓解的比例是2%，但PARP抑制剂奥拉帕利可以达到9%。但是，大多数三阴性乳腺癌没有胚系BRCA突变，目前有不少研究使用HSP90的抑制剂或CDK1抑制剂，人为的在肿瘤细胞中造成BRCA功能缺失，再使用铂类、PAPR抑制剂，评估能否提高治疗疗效。目前相应的临床研究正在进行中。

第三，也是目前唯一有希望显著延长晚期三阴乳腺癌生存的治疗—免疫治疗。以PD1抗体为代表的免疫治疗在乳腺癌上，不如在黑色素瘤和肺癌那样成功。乳腺癌中PD1/PDL1抗体的单药有效率不高，不超过20%。但是在去年报道的KEYNOTE-086研究中，我们看到，一旦取得PR或CR的患者，患者的生存期得到明显的延长，且疗效与PD-L1表达状态无关。既然PD1/PDL1抗体单药有效率不高，那么和别的治疗联合可能提高疗效，如联合PARP抑制剂或化疗的研究在今年ASCO会议上已有报道，疗效相当可观。此外，还可以和抗血管生成治疗联合，目前在肺癌上已经有很好的结果报道。目前，我们中心正在入组的一个晚期三阴性乳腺癌临床研究，就是采用抗血管生成抑制剂阿帕替尼联合PD-1抗体，目前来看，联合治疗的副作用相当小，临床获益率较单药治疗明显提高，我们正在期待更多的病例和更长的随访结果。

总结来说，晚期三阴性乳腺癌目前已经有了三个比较有效的治疗靶点。第一，针对AR阳性的抗雄激素受体治疗；第二，针对BRCA突变的PARP抑制剂治疗；第三，有免疫治疗希望的患者，如PD-L1表达阳性，或肿瘤淋巴细胞浸润较多，或肿瘤突变负荷较高的这部分患者，可以考虑PD1/PDL1抗体的免疫治疗。所以，我在今天的会议上提出来从三阴到六阴的概念，即对于晚期三阴乳腺癌患者，需要了解雄激素受体状态和BRCA突变状态，另外经济情况允许的患者，建议进行免疫治疗相关标志物的检测，以判断是否适合免疫治疗。可能获益于这三种治疗方法的患者，占到了三阴乳腺癌患者的30-50%以上，只有对三阴乳腺癌患者更精确地分类，才能给她们提供更有效和更有针对性的治疗。

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