罕见肺癌亚型的中国研究的临床意义和价值

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年 11 月 23 日-25 日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO Asia 2018) 在新加坡盛大召开。本次大会上，肺癌领域多项重磅研究报道，其中，来自中山大学附属肿瘤医院的张力教授口头报道了ALESIA研究主要结果: 阿来替尼vs 克唑替尼用于亚裔初治ALK+晚期NSCLC，这一研究作为本次的LBA重磅发布。大会现场，来自新加坡国立大学医院的Ross Soo教授对ALESIA研究进行现场点评。

LBA2 III期随机开放ALESIA研究主要结果: 阿来替尼vs克唑替尼用于亚裔初治ALK+晚期NSCLC

图：张力教授现场口头报告

背景

阿来替尼是一个高度选择性的、有CNS活性的ALK抑制剂，在全球随机III期ALEX研究中，对比克唑替尼用于初治ALK阳性晚期NSCLC患者，显示出较好的系统性和CNS疗效，且安全性良好。ALEX研究更新结果显示，阿来替尼600mg，bid组研究者评估的中位PFS位34.8个月，而克唑替尼250mg，bid组仅为10.9个月，HR 0.43（95%CI：0.32-0.58）。III期J-ALEX研究在日本既往未接受过ALK TKI治疗的患者中评估了阿来替尼300mg，bid对比克唑替尼250mg，bid。主要分析结果显示，独立评估委员会评估的mPFS，阿来替尼组尚未达到，克唑替尼组为10.2个月，HR 0.34（95%CI：0.17-0.71）。目前，阿来替尼已经在美国获批，并于今年8月在中国获批上市。本研究报道III期ALESIA研究的主要结果，ALESIA研究在亚裔初治ALK+晚期NSCLC患者中对比了阿来替尼（采用全球获批剂量，600mg，bid）和克唑替尼。

方法

研究入组了ALK+ IIIB/IV期NSCLC (中心实验室采用IHC检测)，患者的ECOG PS 0–2分。允许无症状CNS转移患者入组，患者2:1随机分配接受阿来替尼600mg，bid或克唑替尼，250mg，bid。对患者进行常规肿瘤和CNS影像学检查。主要研究目的是证实与ALEX研究中一致的PFS获益。主要终点为研究者评估的PFS；次要终点包括独立评估委员会评估的PFS，至CNS进展时间，ORR，DOR，OS，CNS ORR，CNS DOR，QoL和安全性。

图：ALESIA研究设计

结果

阿来替尼组和克唑替尼组分别入组了125和62例，两组患者的基线特征均衡。独立评估委员会评估的基线CNS转移患者，两组分别为44例（35.2%）和23例（37.1%）。患者的中位随访时间，阿来替尼组和克唑替尼组分别为16.2和15.0个月。至主要数据分析时（2018年5月31日），阿来替尼组显著降低患者的疾病进展或死亡风险，研究者评估的mPFS，阿来替尼组和克唑替尼组分别为尚未达到和11.1个月；HR 0.22 (95% CI 0.13–0.38)，p < 0.0001。亚组分析观察到一致的疗效，即使是在合并基线CNS转移的患者，阿来替尼组也显著优于克唑替尼组。

图：两组患者的PFS对比

图：PFS的亚组分析结果

系统性和CNS客观缓解率分析：系统性ORR，阿来替尼组和克唑替尼组分别为91.2% vs 77.4%；中位DOR分别为尚未达到和9.3个月；HR 0.22；P<0.0001。CNS ORR分析，在基线合并可测量脑转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组分别为94.1% vs 28.6%；在基线合并可测量或不可测量脑转移患者中，两组的ORR分别为72.7% vs 21.7%；中位DOR分别为尚未达到和3.7个月。

图：系统性和CNS ORR分析

采用竞争性风险分析来评估CNS进展，非CNS进展和死亡作为竞争事件，每例患者仅记录第一次进展事件。结果显示，12个月的累积CNS进展风险，阿来替尼组和克唑替尼组分别为7.3%和35.5%；HR 0.14；95%CI：0.06-0.30；P<0.0001。

图：采用竞争性风险分析来评估CNS进展

OS数据尚未成熟，两组的mOS均尚未达到，初步研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的事件率分别为6.4%和21.0%；阿来替尼组对比克唑替尼组，显著降低患者死亡风险，HR 0.28 (95% CI 0.12–0.68)；p = 0.0027。

图：两组患者的OS对比

安全性分析：阿来替尼组和克唑替尼组的中位治疗时间分别为14.7和12.6个月；严重AE发生率，两组分别为15.2%和25.8%；3-5级AE发生率，两组分别为28.8%和48.8%；因AE导致治疗终止的患者比例，两组分别为7.2%和9.7%。两组不良事件发生率差别>10%的AE包括转氨酶升高、便秘、腹泻、恶心、呕吐等。

图：两组的安全性对比

图：两组不良事件发生率差别>10%的AE

生活质量对比：阿来替尼组对比克唑替尼组可以延长至肺癌症状恶化(HR 0.67 [95% CI 0.38–1.18])和至生活质量恶化时间 (HR 0.48 [95% CI 0.23–1.04])。

图：至生活质量恶化时间

结论

与全球ALEX研究结果一致，ALESIA研究达到主要终点。相比于克唑替尼组，阿来替尼显著改善研究者评估的PFS（HR 0.22）。此外，在至CNS进展、ORR、DOR、CNS ORR等终点上，也观察到阿来替尼组对比克唑替尼组显著的获益。组亚裔人群中，阿来替尼表现出一致的安全性。阿来替尼组延迟肿瘤进展与更好的生活质量相关。ALESIA研究结果进一步确认了阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC一线治疗地位。

Ross Soo教授大会现场点评

图：Ross Soo教授大会现场点评

对于ALK+的NSCLC患者，易发生CNS转移，发生率达到24%-42%；5年的累积发生风险增加到73%。此外，接受克唑替尼治疗后的患者，CNS也是常见的进展部位，基线合并CNS转移的患者，出现新发CNS转移灶或CNS进展发生率达到70%；基线未合并CNS转移的患者，CNS进展率为20%。因此，新一代ALK TKI的开发围绕着降低CNS进展风险为主。与ALEX研究一致，ALESIA研究设计相似，也是采用中心实验室IHC检测筛选患者，主要研究目的为进一步在亚裔患者中验证阿来替尼的疗效。

汇总分析近期进行的一线一代 vs 二代ALK TKI头对头对比的研究，J-ALEX研究和ALESIA研究均是在亚裔患者中进行，分别覆盖了日本人群和中国、韩国、泰国人群。在入组人群的基线CNS转移患者比例、分层因素等因素对比上，仍存在一定差异。

ALESIA研究达到主要终点，两组的PFS曲线从最初开始分开，阿来替尼组显著降低患者的疾病进展或死亡风险；HR 0.22。这一研究结果与J-ALEX研究类似，在J-ALEX研究中，也观察到阿来替尼显著的优势，两组PFS曲线从最初开始分开，HR为0.34，各个亚组观察到一致的PFS获益。CNS疗效分析中，4个一代 vs 二代ALK TKI的研究均一致显示，二代ALK TKI显著更优的CNS活性。

安全性和耐受性分析，阿来替尼在J-ALEX、ALEX和ALESIA研究中显示出一致的安全性，因AE导致治疗中止的患者比例较低。此外，在ALESIA研究中还观察到阿来替尼组可以延缓生活质量恶化时间。

进一步分析阿来替尼的药代动力学，在全球I/II期研究中，不同种族患者接受阿来替尼治疗的PK无显著差异。在亚裔人群中，日本的J-ALEX研究采用阿来替你300mg，bid治疗；而中国为主的ALESIA研究采用阿来替尼600mg，bid治疗，与全球患者一致。横向对比这两个研究的疗效数据，ALESIA研究结果似乎更好，且患者可以很好的耐受，因此，推荐采用阿来替尼600mg，bid治疗模式。

目前，针对ALK靶点的新药开发进展迅速，已经开发了多个二代和三代ALK TKI。新一代的ALK TKI lorlatinib和ensartinib分别向ALK+NSCLC一线治疗进军，与克唑替尼进行头对头比较的CROWN和eXalt3研究正在进行，值得期待。

最后，Ross Soo教授总结道，ALESIA研究结果与ALEX研究一致，进一步确认了阿来替尼的CNS活性。ALESIA研究证实，阿来替尼600mg是有效且安全性的。

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