李大卫医生：百年神药阿司匹林的防癌抗癌之路

编译：李大卫-复旦大学附属肿瘤医院-大肠外科来源：肿瘤资讯

阿司匹林，有效化学成分乙酰水杨酸，诞生于1898年，最早由著名的德国拜耳药厂出产，用于解热镇痛，之后发现其抗凝血功能，被广泛用于心脑血管疾病的治疗。近四十年来，陆续有研究表明，阿司匹林在癌症预防和治疗也发挥一定作用，特别随着近几年高质量的临床和基础研究数据的出现，其防癌抗癌的作用，特别是在结直肠癌一二级预防的作用变得越来越明确。本文将为大家梳理一下相关的研究。

（一）阿司匹林在肿瘤一级预防中的作用

2009年5月，《柳叶刀肿瘤学》上的一篇综述总结了阿司匹林预防结肠癌和其他癌症的数据成果，但是综述强调因为风险规避的具体数据（服用剂量等）不充足，所以对于把阿司匹林作为抗癌药物还存在很多争议。2012年牛津大学Rothwell连续在《Lancet》和《Lancet Oncol》上发表了三项研究，为阿司匹林的防癌效果提供了有力的证据。第一项研究荟萃分析了51项服用阿司匹林预防心血管事件的随机对照研究结果，发现每天服用低剂量(75至300毫克)阿司匹林能够在三年以上降低24%癌症发病风险。第二项研究报道了在6个入选的随机试验中，阿司匹林组可降低结直肠癌的20年死亡风险；在26个病例对照研究中，阿司匹林和结直肠癌风险降低也具有相关性。同时观察到食管癌、胃癌、胆管癌和乳腺癌的风险降低，病例对照试验与随机试验的结果高度相关，最大的效应是在消化道癌症中观察到。第三项研究主要分析了阿司匹林对癌症转移方面的作用。对5个大型的随机临床试验进行了分析，这些临床试验研究日服阿司匹林（75mg或以上）预防血管事件的作用。该队列包含17285个参与者，987个人在随访6.5年中发现了新的实体瘤。与对照组相比，阿司匹林科降低癌症远处转移的风险36%（p=0.001），同时降低50%癌症特异性死亡风险。对于腺癌，风险可降低46%（p=0.0007）。对于在初次诊断时腺癌没有转移的患者，在随后的随访中发现，阿司匹林的使用可降低转移风险约70%。

2014年英国学者Cuzick发表在牛津大学肿瘤学报上的研究成果，证明坚持服用低剂量阿司匹林10年能降低胃癌、食管癌、肠癌发病风险30%。

哈佛大学麻省总院（MGH）学者发表在NEJM上的研究再次确定了阿司匹林在结直肠癌一级预防中的价值。该项研究包括82600名女护士和47651名男性健康专家，分别登记在“护士健康研究”队列（NHS，1980～2010）和“卫生职业随访研究”（HPFS，1986～2012）。研究人员每两年收集关于阿司匹林使用，风险因素和癌症诊断方面的数据。经过32年的随访，27985人罹患癌症（其中女性有20414人）。每周服用两片以上阿司匹林片的参与者总体癌症风险降低5%。风险降低主要表现为胃肠道肿瘤发病率降低，包括结直肠癌（降低19%发病风险）和胃食管癌。但并未降低罹患非胃肠道癌症风险如乳腺癌、晚期前列腺癌、肺癌。服用阿司匹林与患癌风险之间在性别，种族或民族，癌症，或糖尿病家族史，体重指数，吸烟史，或定期服用非甾体类抗炎药，或复合维生素片方面并无差别。

美国预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，UPSTF）回顾了目前全球有关使用阿司匹林在心血管疾病一级预防中带来癌症预防效应的多个大型随机对照研究（RCTs），发现在平均服用阿司匹林3.6-10.1年后，研究组的总体癌症死亡率）和发生率与未规律用阿司匹林的对照组差异无统计学意义。但其中CRC的20年死亡率在阿司匹林组显著降低（４个RCTs，RR＝0.67），而且发现在服用阿司匹林10-19年后开始出现CRC发病率的下降（3个RCTs，总病例数47464，RR=0.60）。鉴于此，UPSTF最终发布了阿司匹林作为心血管疾病和结直肠癌一级预防的指南，最终推荐认为：10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50～69岁人群，应考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌，但同时指南也强调对于阿司匹林带来的出血及其他风险与获益，需要权衡和个体化处理。

（二）阿司匹林在肿瘤二级预防中的作用

2012年NEJM 的一项研究掀起了阿司匹林作为结直肠癌二级预防的研究热潮。研究者回顾性分析了964例结直肠癌的患者，其中包括诊断后使用阿司匹林的PIK3CA突变或未突变的患者。PIK3CA突变的结直肠癌患者中，在诊断后经常服用阿司匹林显著降低结直肠癌相关死亡率（风险比为0.18）和总生存期（风险比0.54）。相反，在PIK3CA野生型患者中，诊断后经常服用阿司匹林并没有提高特异性生存率或总生存期。研究结果表明，PIK3CA突变在结直肠癌中或可作为预测阿司匹林辅助治疗的的分子生物标志物。

2015年ASCO年会口头报告了一项观察性以人群为基础的前瞻性队列研究（摘要号3504），是在2004年到2011年（挪威癌症登记处）诊断为结直肠癌患者中进行，在这群相同患者中应用阿司匹林（挪威处方数据库）。这个登记处覆盖了超过99%的挪威人口，包括所有以随机选择方式的病例。暴露定义为CRC诊断后接受阿司匹林处方6个月以上。研究发现，结直肠癌确诊后，阿司匹林暴露独立地与结直肠癌特异性生存期和总生存期的改善显著相关。

2015年在欧洲癌症大会（ECC）上一项报导显示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道癌症，尤其是结直肠癌患者的生存情况。这项研究纳入1998-2011年间在荷兰国家卫生系统注册的消化道癌症患者共13715例，分析了仅在确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体共9538例患者，主要为结直肠癌（占67.7%），还包括胃-食管癌（占10.2%）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间48.6月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，5年OS分别为75%和42%，生存提高了几乎一倍；在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。

基于这个研究的发现，目前荷兰已经于2015年1月启动了一个随机对照研究，对比阿司匹林在II/III期结肠癌辅助治疗中的价值。

新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）也发起了RCT研究，针对接受了起码四个月FU为基础的辅助化疗（放疗不限）的II/III期结直肠癌，标准治疗结束以后，随机接受阿司匹林200mg/天或安慰剂治疗，一共3年。相关生存数据的报道我们拭目以待。

（三）阿司匹林的抗瘤机制

目前已有大量的基础研究证实阿司匹林具有抑制肿瘤生长作用，包括抑制炎症因子的生成，Wnt信号通路等。值得一提的是一项发表于2015年Cell杂志的重磅研究。英国弗朗西斯克里克研究所的学者通过研究证明皮肤癌，乳腺癌和大肠癌细胞经常会产生大量前列腺素E2（PGE2），这种分子能够减弱免疫系统对病变细胞的正常应答，帮助癌细胞进行隐藏，这一过程使得肿瘤能够快速生长，也部分解释了为什么一些免疫治疗方法不能达到预期效果。阿司匹林是COX抑制剂的一种，这种药物能够抑制PGE2的合成达到重新唤醒免疫系统的效果。因此与单独使用免疫疗法相比，将免疫治疗方法与阿司匹林或其他COX抑制剂联合使用能够大大减缓小鼠体内大肠癌或黑色素瘤的生长。在病人进行免疫治疗的同时给予类似阿司匹林的COX抑制剂能够使得癌症免疫治疗更加有效，并可能成为极具潜力的新的治疗策略。

（四）小结

目前基于大量的临床数据，阿司匹林的化学预防措施被逐渐推广到临床指南中，2017版NCCN结直肠癌指南也对阿司匹林在一二级预防中的使用做了选择性的推荐。但考虑到长期应用阿司匹林的毒副作用，大规模使用阿司匹林作为化学预防药物仍需权衡个体患者的用药利弊。美国的《年度预防药物使用指南》明确指出每日摄入“低剂量”的阿司匹林具有防癌的效果，所谓“低剂量”，具体定义是“每天75-100毫克”。同时，阿司匹林可以导致小肠溃疡、内出血，尤其是孕妇及有相关病史的人群需忌服。未来可能需要通过精准的分子分型，合理选择人群和剂量，做到防癌抗癌的最大收益化。

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