外周T细胞淋巴瘤治疗进展

作者：刘雁飞，吴梦，宋玉琴，朱军

单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T细胞或NK/T细胞的高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。PTCL的发病率具有明显的地域差异，在中国，PTCL发病例数约占NHL的25%～30%，显著高于欧美国家（10%～15%）。

除ALK＋间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）外，PTCL预后均较差，一线治疗反应率低，且复发率高，因此亟需探索新药以改善PTCL患者的整体预后。本文就PTCL目前的治疗进展进行综述。

1传统化疗药物

目前，PTCL的一线治疗仍以CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）为主，完全缓解（CR）率为50%～70%，5年总生存（OS）率为20%～30%。目前尚未证明不含蒽环类的化疗方案优于CHOP类方案。德国NHL研究组进行了一项回顾性研究，发现对于年龄≤60岁且乳酸脱氢酶正常的PTCL患者，CHOP联合依托泊苷（CHOEP）方案的疗效优于CHOP方案，对于年龄＞60岁的患者，CHOP方案仍为标准治疗。对于其他改良CHOP方案，如Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）或ACVBP（多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素、泼尼松）、CHOP/ICE（依托泊苷、卡铂、异环磷酰胺）等均未显示更好的疗效。

盐酸苯达莫司汀（Bedamustine）是一种新型双功能基烷化剂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤和细胞毒性作用较其他传统烷化剂类抗肿瘤药物更强。一项关于苯达莫司汀治疗复发/难治PTCL的研究显示，总有效率（ORR）为32.6%，CR率为24.6%，其中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）较非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）更敏感（ORR 45.1%：20.0%，P＝0.01）。

以蒽环类为基础的化疗方案对结外NK/T细胞淋巴瘤的效果较差，含培门冬酶的化疗方案可取得较好疗效，早期患者放疗联合化疗是首选。北京大学肿瘤医院牵头的一项前瞻性临床研究显示，33例成人结外NK/T细胞淋巴瘤患者行培门冬酶＋CHOP＋局部放疗，ORR为96.9%（32/33），CR率为75.8%（25/33），远期预后良好。

2造血干细胞移植

PTCL一线治疗复发率高，二线治疗有效率低，因此有条件的患者应尽可能选择大剂量化疗（HDT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）。Chen等对53例PTCL患者行HDT/ASCT，5年无进展生存（PFS）率和OS率分别为25%和48%；一线巩固治疗组患者的5年PFS率和OS率分别为51%和76%，挽救治疗敏感患者的5年PFS率和OS率分别为12%和40%，而难治性患者的5年PFS率和OS率分别为0和30%。因此，一线治疗敏感患者行HDT/ASCT效果更佳，尤其AITL患者可从中获益。对于二线挽救化疗有效的患者也应尽可能选择HDT/ASCT。

异基因造血干细胞移植（allo-SCT）对于复发/难治PTCL是一种潜在的可治愈的方法，但由于移植相关并发症的发生使其应用受限。Smith等回顾性分析了241例行造血干细胞移植的PTCL患者，ASCT组（115例）与allo-SCT组（126例）患者的3年PFS率分别为47%和36%（P＞0.05），3年OS率分别为59%和47%（P＝0.046），allo-SCT组患者总死亡率和非复发死亡率均较高。两组患者基线疾病缓解状态的差异可能对结果有影响，但总体而言，allo-SCT并未显示出明显优势。

3新药

3.1普拉曲沙

普拉曲沙为叶酸拮抗剂，通过抑制二氢叶酸还原酶发挥抗肿瘤效应。美国PROPEL研究结果显示，111例复发/难治PTCL患者使用普拉曲沙单药治疗，ORR接近30%，因此普拉曲沙成为首个获批上市治疗复发/难治PTCL的药物。此后，日本一项开放性非随机临床试验结果显示，20例可评估的复发/难治PTCL患者，经普拉曲沙单药治疗，ORR达45%，并均在第1周期显效。该药物最常见的不良反应为黏膜炎和血小板减少。美国一项Ⅱ期临床试验采用普拉曲沙联合CEOP方案（环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松）作为33例PTCL患者的初治方案，17例（52%）患者获得CR，2年PFS率和OS率分别为39%和60%。该方案较传统CHOP方案并未显示出优势。

3.2组蛋白去乙酰化酶抑制剂

表观遗传修饰对PTCL在内的恶性肿瘤的发生发展具有重要作用。目前，与表观遗传调控相关的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已用于治疗PTCL，并改善了患者的预后。罗米地辛、伏立诺他、贝利司他及西达本胺已先后获批上市。

2009年，FDA批准罗米地辛用于经系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗；2011年，FDA批准其用于复发/难治PTCL的治疗。在复发/难治PTCL患者中，罗米地辛经过两个阶段的临床试验，ORR达25%～38%，并可维持长期缓解。法国Dupuis等开展的一项Ⅰb期剂量爬坡试验、Ⅱ期剂量限制试验采用罗米地辛联合CHOP方案一线治疗PTCL，在35例可评估患者中，18例（51%）达到CR，6例（17%）达到PR，30个月持续有效率为80%，30个月PFS率和OS率分别为41.0%和70.7%。但其不良反应发生率显著高于单药CHOP方案，最常见的不良反应为血液学毒性和消化道反应，且有3例患者出现心脏不良事件，包括2例心肌梗死和1例急性心功能不全。最新的一项Ⅰ期临床研究结果显示，罗米地辛联合ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）治疗复发/难治PTCL，ORR为93%，CR率为80%，缓解后50%的患者接受了造血干细胞移植；中位无进展生存（mPFS）时间和中位总生存（mOS）时间分别为10个月和15个月。不良反应发生率与单用ICE方案相当。

贝利司他、伏立诺他联合化疗在PTCL中也表现出了良好的治疗反应。美国一项单中心Ⅰ期临床试验采用伏立诺他联合CHOP方案治疗14例初治PTCL患者，可评估的12例（93%）患者经治疗均达到CR，中位缓解持续时间（mDOR）为29个月，2年PFS率和OS率分别为79%和82%。美国另一项多中心Ⅰ期临床试验采用贝利司他联合CHOP方案治疗23例初治PTCL患者，结果显示，ORR为86%，14例患者达到CR。

西达本胺是具有我国自主知识产权的新药，是全球首个获批上市的选择性HDACi，用于治疗复发/难治PTCL。我国一项真实世界研究分析显示，256例复发/难治PTCL患者接受西达本胺单药治疗，ORR为39.06%，疾病控制率（DCR）为64.45%，127例患者接受西达本胺联合化疗（CHOP/CHOP样方案、含铂方案及其他），ORR和DCR分别为51.18%和74.02%。西达本胺单药治疗组患者mPFS时间和mDOR分别为129 d和148 d，西达本胺联合化疗组患者mPFS时间和mDOR分别为152d和169d。

3.3蛋白酶体抑制剂

硼替佐米（Bortezomib）为蛋白酶体抑制剂。日本一项Ⅱ期临床研究显示，硼替佐米单药治疗复发/难治成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL），ORR仅为6.7%（1/15，1例为PR），该试验被随之叫停。另有研究显示，硼替佐米联合CHOP方案治疗Ⅲ/Ⅳ期侵袭性PTCL，ORR达76%，其中CR率为65%，3年PFS率和OS率分别为35%和47%；不良反应主要表现为3/4级白细胞减少，神经毒性可耐受，展现了良好的治疗前景。新加坡一项Ⅱ期临床研究采用硼替佐米联合Panobinostat（泛脱乙酰化酶抑制剂）治疗复发/难治PTCL，ORR为43%（10/23），其中22%（5/23）的患者达CR。此项研究首次表明，通过泛脱乙酰化酶抑制剂结合蛋白酶体抑制的表观遗传调控在PTCL中是可行的，且具有潜在的协同作用。

3.4单抗类药物

3.4.1抗CD30单抗（Brentuximab vedotin，BV，SGN3）

近年来，FDA批准BV用于既往接受治疗的ALCL、CTCL患者。Lamarque等回顾性分析了56例使用单药BV治疗的复发/难治PTCL患者的临床资料，结果显示，原发皮肤淋巴瘤、ALCL、非ALCL的PTCL患者治疗结束时的ORR分别为72%、62%、21%，并认为BV对CD30强表达的淋巴瘤患者效果更优。但目前研究认为BV的疗效与CD30表达的强度并不完全一致。在Horwitz等的研究中，甚至有2例未检测到CD30表达的PTCL患者，仍对BV有较好应答，这种差异可能与目前检测方法的局限性有关。

3.4.2人源化抗CCR4抗体（Mogamulizumab）

CCR4表达于大多数ATLL、PTCL-NOS亚群的肿瘤细胞，提示预后不良。自2012年起，日本先后批准Mogamulizumab用于治疗复发/难治ATLL、PTCL、CTCL患者。日本一项Ⅱ期临床试验采用Mogamulizumab单药治疗复发/难治ATLL，26例患者中，ORR为50%（31%为CR），mPFS时间为5.2个月，1年PFS率为26%，mOS时间为14.4个月，3年OS率为23%；出现皮疹≥2级的患者后明显预优于无皮疹或仅1级皮疹的患者（mPFS时间：11.1个月：0.8个月；mOS时间：25.6个月：6.0个月）。具体机制仍需进一步研究。欧洲一项Ⅱ期临床试验采用Mogamulizumab单药治疗35例复发/难治PTCL患者，ORR为11.4%，mPFS时间为2.1个月；有效的病例亚型包括PTCL-NOS（ORR为13.3%）、AITL（ORR为16.7%），试验结果未及预期。此外，有研究认为HDACi可引起T细胞CCR4表达下调，明显降低Mogamulizumab的疗效，这对临床联合用药具有指导意义。

3.4.3 抗CD-52单抗（Alemtuzumab，阿伦单抗）

Alemtuzumab是一种人源化抗CD52抗原的单克隆抗体，它是一种21～28 kD的细胞表面糖蛋白，分布于95%的正常B细胞、T细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞。瑞典一项临床研究显示，复发/难治PTCL患者应用Alemtuzumab单药治疗，ORR达36%，CR持续时间最长可达1年，提示Alemtuzumab对PTCL具有明显的抗肿瘤活性，并可维持较好的缓解状况。但因该药有明显的免疫抑制作用，该研究中有36%（5/14）的患者死于感染并发症，因此尽早结束了该研究。加拿大一项多中心Ⅰ期临床试验，给予初治Ⅱ～Ⅳ期的PTCL患者Alemtuzumab联合CHOP方案治疗，结果显示ORR和CR率分别为68%和37%，并认为Alemtuzumab 60 mg（每21 d）联合CHOP方案治疗可以达到最大药物浓度。更高浓度与临床预后之间的关系仍在进一步研究中。

3.5免疫调节剂

来那度胺是一种口服免疫调节剂，具有抗增殖和直接抗肿瘤作用。加拿大一项研究显示，40例PTCL患者口服来那度胺单药治疗，ORR为26%，mPFS时间和mOS时间分别为4个月和12个月，其中29例复发/难治PTCL患者的ORR为24%，mPFS时间和mOS时间分别为4个月和12个月。来那度胺在初治和复发/难治PTCL患者中均显现出安全性和有效性。此外，研究认为来那度胺连续给药的最大耐受剂量为25 mg/d。但对于部分侵袭性高、进展迅速的T细胞淋巴瘤患者，最大耐受剂量可上调。

3.6其他

目前仍有多种新型药物正处于临床研究阶段，如法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）、PI3K抑制剂（Duvelisib）、极光A激酶抑制剂（Alisertib）、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂（Forodesine）等，临床疗效及不良反应仍需进一步探索。

PTCL是一种异质性疾病，发病率低，预后差。目前一线治疗仍以CHOP方案为主，大部分指南推荐，对于非ALK＋ALCL的PTCL患者，诱导治疗后达CR或PR可行ASCT巩固治疗。随着人们对PTCL发病机制及生物学表现认识的不断深入，新型靶向药物为PTCL的治疗提供了新的选择，并取得了良好效果。目前，对于新型药物的安全性及新药与一线化疗方案的联合应用仍在进一步研究中。

来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》2018 年第 10 卷第 12 期

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