2021ENDO采撷（肥胖篇）——儿童下丘脑肥胖、遗传性肥胖最新治疗进展，癌症风险预测模型......
作者：医脉通ENDO报道小组
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导读：2021年美国内分泌学会年会（ENDO）公布了多项与肥胖相关的研究进展，医脉通撷取精粹对部分内容进行编译整理，与各位老师分享。
本文内容包括“儿童下丘脑肥胖治疗最新进展”、“代谢性减肥手术后患者肾功能状态评估”、“利拉鲁肽于遗传性肥胖疗效评估”以及“肥胖患者癌症风险预测模型”。
一、右旋苯丙胺（dextroamphetamine）治疗儿童下丘脑肥胖，对获得性肥胖疗效更显著
下丘脑肥胖（HO）是一种由患者暴饮暴食和/或静息能量消耗（REE）减少引起的疾病，分为遗传性及获得性两类，患者及其家庭负担极重，目前尚无可有效治疗药物。右旋苯丙胺是一种常用于治疗注意缺陷多动障碍的药物，对REE有较强的刺激作用，并可抑制食欲。Jiska van Schaik等分享了其使用右旋苯丙胺（超说明书使用）治疗儿童青少年HO的经验。
回顾性队列研究，纳入18例HO儿童青少年（13例获得性HO，5例遗传性HO），所有患者接受右旋苯丙胺治疗，初始剂量为5mg qd或5mg bid。根据患者整体健康状况以及副作用，每周增加剂量5mg/d，最大剂量增至0.5mg/kg/d。
平均治疗时长为18.3±14.7个月，共有10/18（55.6%）例患者有临床相关性减重。13/18（72.2%）例患者报告有摄食过量、REE水平和/或行为的改善。治疗期间无严重不良反应发生。
13例获得性HO患者中，10例患者减重（平均ΔBMI SDS -1.09 ± 1.00），1例患者BMI维持稳定（ΔBMI SDS +0.03），2例患者BMI SDS增加（平均ΔBMI SDS +0.32 ± 0.05）。9例获得性HO患者评估了治疗前后的REE，REE平均增加了15.3% ± 10.5。
5例遗传性HO中，3例患者BMI维持稳定（平均ΔBMI SDS -0.08 ± 0.19），这些患者治疗前后的REE并无显著差异；2例患者BMI SDS增加（平均ΔBMI SDS +0.29 ± 0.25）。
由此可见，对于获得性HO儿童青少年，右旋苯丙胺可显著降低BMI，减少摄食过量，改善活动水平。而对于遗传性HO患者，这些疗效并不明显。
二、代谢性减肥手术后1年，患者肾功能明显好转
肥胖是新发慢性肾脏病（CKD）的最强危险因素之一，研究证实减重可以减少肾脏超滤及蛋白尿水平，代谢性减肥手术（MBS）是目前治疗肥胖及代谢相关并发症的有效方法。然而，目前关于MBS对肾功能长期影响的研究仍十分有限。
来自新加坡的一项观察性回顾性研究，纳入了557名2008-2019年间经MBS治疗的患者进行了分析（平均年龄41.7岁，女性占比65.4%），收集到的数据包含基线时及术后1年患者的估算肾小球滤过率（eGFR）及蛋白尿[定义为尿白蛋白/肌酐比值（uACR）>3.5 mg/mmol]水平。
术后1年，患者平均BMI显著下降（-11.3 ±4.2 kg/m^2），收缩BP（-3.24 ±19.3 mmHg）和舒张BP降低（-5.23 ±13.8 mmHg），空腹血糖下降（-1.95 ±2.89 mmol/L），HDL水平升高（0.29 ±0.26 mmol/L）。使用降压药（由48.8%降至14.4%）、降糖药（由34.1%降至12.7%）和降脂药（由37.8%降至20.4%）的患者比例减少。尤其是ACEi和（或）ARB（由32.9%降至9.2%，p＜0.001）的使用比例显著减少。
肾功能方面，患者eGFR中位值增加了1.66mL/min/1.73m^2（p＜0.001），非糖尿病患者及糖尿病前期患者的GFR显著增加；uACR中位值显著下降了0.30mg/mmol（p=0.001）（图1），在糖尿病及糖尿病前期患者中，该结果仍具有统计学意义。12.9%的患者CKD分期有所改善，伴蛋白尿的患者比例由基线的24.8%降至1.89%（p＜0.001）。
图1 MBS术后1年，患者eGFR显著升高（左），uACR显著降低（右）
研究证实，代谢性减肥手术可改善患者肾功能。术后1年，非糖尿病患者eGFR改善，糖尿病前期和糖尿病患者蛋白尿水平下降。未来仍需要更长期的数据对此结论加以证实。
三、胰高血糖素样肽1类似物治疗遗传性肥胖的效果
肥胖是一种常见的慢性疾病，增加患者健康负担重，治疗有一定难度，尤其是对于遗传性肥胖来说。遗传性肥胖经过强化生活方式治疗的疗效十分有限，并可能发展为难治性肥胖。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或GLP-1类似物，对生活方式诱导肥胖患者的代谢参数、饱腹感及减重等方面均有较好疗效。
Mila W等开展了一项研究，纳入4例超重或严重肥胖的遗传性肥胖患者，所有患者经利拉鲁肽3mg qd治疗，同时进行强化生活方式的支持性治疗，评估患者的人体参数、代谢参数、静息能量消耗（REE）、不良反应，以及主观报告的饱腹感及生活质量等结局。研究旨在评估GLP-1类似物治疗遗传性肥胖患者的疗效。
图2 参与研究的某位患者
随访时长由33周至12年不等，患者BMI平均下降了5.7 ± 3.8 kg/m2，腰围平均减少了15.2 ± 21.1 cm。所有患者均报告生活质量有所改善，其中3例患者同时报告饱腹感增强。此外，患者代谢参数有所改善，未观察到明显的REE改善。2例患者有轻度不良反应（如恶心和胃痛），但持续时间较短。
研究证实了GLP-1类似物对遗传性肥胖患者的体重、代谢参数及生活质量有较好疗效。所有患者均有5%-10%的体重下降，3例患者饱腹感增强。由此可见，对于遗传性肥胖患者，除了健康的生活方式之外，GLP-1类似物可能是一种有效的治疗选择。
四、肥胖患者癌症风险预测模型
肥胖是一种常见的慢性疾病，此类人群罹患癌症的风险较高，但其风险因素往往可以提前加以干预。因此，提前识别患癌高风险的肥胖患者，具有十分重要的意义，可以适当地指导治疗及干预策略。
Alexander T等开展了一项观察性研究，构建了一项预测模型，纳入2000-2019年间394，161例BMI ≥25kg/m^2的成年患者（18-80岁）的电子病历数据，所有患者基线时无癌症病史，研究人员对肥胖及超重患者患癌风险及相关危险因素进行了评估。
患者平均年龄为46.7（SD=15.5）岁，平均BMI为30.5 kg/m^2（SD=5.4），女性占比51.9%。平均随访7.5年，共有34，679 （8.8%）名受试者罹患癌症。
癌症危险因素排名：
1.HIV感染：癌症风险增加122%；
2.年龄大：每增加15.5岁，癌症风险增加105%；
3.丙肝病毒感染：癌症风险增加48%；
4.癌症家族史：癌症风险增加44%；
5.蛋白尿：癌症风险增加23%；
6.吸烟史：癌症风险增加20%；
7.肥胖：BMI每增加5.4kg/m^2，患者患癌风险增加6%。
研究证实，通过预测模型（危险因素）来识别超重和肥胖患者中，患癌风险较高的患者，这一方法是可行的。该方法可用于指导人群管理以及治疗决策的制定。
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