菌群未来在哪里？Cell和Nature子刊重磅论述

4 月 17 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：活菌疗法，临床转化，潘氏细胞，血管生成，神经发生，抗生素，海洋菌群，海绵，土壤菌群。

Cell：微生物组临床转化研究的未来之路（专家观点）

Cell——[36.216]

① 微生物研究转化为治疗面临着挑战，FMT、益生元、噬菌体疗法及宿主靶向疗法等可针对菌群进行治疗；② FMT治疗疾病时，应最大限度提高粪便菌群的存活率，确保临床治疗的有效性；③ 活菌组合疗法需谨慎考虑动物模型中的有效性和安全性，以及如何在临床上实现稳定植入；④ 有效的菌群靶向性治疗策略需涉及个性化治疗，包括定制菌群和考虑饮食与药物的互作；⑤ 微生物领域还需大型队列研究，有助于建立健康与疾病数据库，开发临床标准操作规程。

【主编评语】

基于微生物组的疾病疗法被人们给予厚望，然而大量研究仍停留在动物模型阶段，很多疗法的临床有效性尚未可知。Cell近期对微生物组研究领域中的5位知名专家进行了采访，探讨了微生物组疗法目前面临的挑战和未来的方向。（@mildbreeze）

【原文信息】

Translating Microbiome Research into Therapies: The Path Ahead

2020-04-02, doi: 10.1016/j.cell.2020.03.009

Nature子刊：研发工程化活菌疗法要考虑哪些因素？（观点）

Nature Communications——[11.878]

① 由工程菌组成的新型活菌生物疗法可解决疾病的特定机制，非致病细菌可被设计用来感知和响应环境信号，以消耗有害化合物并产生治疗效果；② 研发药用工程活菌疗法应考虑多种监管因素（安全有效性和生产规范性等）；③ 工程活菌疗法设计需综合考虑底盘菌株选择、基因回路设计、患者需求（剂量、配方等）等因素，最优设计需要平衡菌株在目标微环境中的功能适应性以及生产和临床开发的可行性；④ 一些工程活菌疗法正进入早/中期临床开发阶段。

【主编评语】

改造共生菌使之发挥治疗效果的活菌疗法正在受到越来越多的关注。Nature Communications近期发表来自Synlogic公司的观点文章，详细探讨了研发工程化活菌疗法过程中需要考虑的注意事项，包括监管、设计和检验菌株的思路、量化生产、剂量和配方，以及目前面临的挑战和局限性。文章特别介绍了用于肠道和实体瘤的工程菌的研发考量，推荐相关专业人士参考。（@mildbreeze）

【原文信息】

Developing a new class of engineered live bacterial therapeutics to treat human diseases

2020-04-08, doi: 10.1038/s41467-020-15508-1

潘氏细胞响应菌群信号，促进血管生成

Journal of Hepatology——[18.946]

① 在敲除肠道潘氏细胞（PC）的模型小鼠中，门静脉高压（PHT）减轻，肠壁和肠系膜的血管密度降低，血管增生减少；② 使用基因芯片和测序发现，这些小鼠肠内的促血管生成基因表达降低；③ 体外实验发现，PC介导的血管生成反应受肠道菌群信号的调控，菌群信号激活PC使其分泌促进血管生成的信号分子；④ 综上，肠道菌群和微生物源性因子正向调节PC分泌抗菌肽和促血管生成的信号分子，促进肠道和肠系膜血管生成，调节PHT。

【主编评语】

潘氏细胞是肠上皮中的一种细胞，能分泌抗菌肽，调控肠道菌群稳态。Journal of Hepatology发表的一项研究发现，潘氏细胞除了分泌抗菌肽，还能在菌群的刺激下分泌促血管生成的信号分子，进而影响门静脉高压。（@mildbreeze）

【原文信息】

Paneth cells promote angiogenesis and regulate portal hypertension in response to microbial signals

2020-03-20, doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.019

肠道菌群如何影响成年后的肠神经发生？

Gastroenterology——[19.233]

① 成年结肠肌间神经丛中的神经发生，是由表达巢蛋白的肠神经前体细胞（ENPC）驱动的，ENPC表达TLR2和TLR4；② 体外激活TLR2信号通路能增强神经发生，体内抑制TLR2信号会减少ENPC的神经发生；③ 氨苄西林抑制小鼠肠道中的革兰氏阳性菌，降低结肠蠕动，减少结肠纵行肌肌间神经丛的氮能神经元、神经元型一氧化氮合酶生成和结肠神经发生；④ 活化小鼠TLR2能增强神经发生，恢复被氨苄西林改变的结肠结构和功能，并修复无菌小鼠的肠道神经系统结构。

【主编评语】

肠道菌群可影响肠神经系统发育，但其对成年后的肠神经元的影响尚不清楚。Gastroenterology近期发表的一项研究发现，肠道菌群能通过作用于Toll样受体2（TLR2）来帮助维持成年后的结肠神经发生，这些发现为治疗由抗生素等因素引起的结肠运动障碍提供了新思路。（@mildbreeze）

【原文信息】

Intestinal Bacteria Maintain Adult Enteric Nervous System and Nitrergic Neurons via Toll-like Receptor 2-induced Neurogenesis in Mice

2020-03-29, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.050

华人团队：四环素让斑马鱼长胖，影响代谢和肠道菌群

Environment International——[7.943]

① 幼年斑马鱼暴露于1或100µg/L的四环素（TET）中1个月直至成年，两种水平的TET均增加斑马鱼体重，但体长无变化；② TET暴露引起生成脂质空泡影响肝脏微结构，并显著提高肝脏甘油三酯水平；③ 同时与通过肝脏脂质沉积而增加体重相关的肝脏代谢途径严重失调，包括亚油酸代谢、酪氨酸代谢和蛋氨酸代谢；④ 暴露于TET的斑马鱼肝脏中，脂质转运和脂肪生成因子相关基因的表达显著上调；⑤ TET暴露使斑马鱼肠道菌群多样性升高、菌群组成改变。

【主编评语】

抗生素对肠道菌群和宿主健康的影响是近年的一个研究热点，内蒙古民族大学Wu Dong团队与新加坡南洋理工大学Mingliang Fang团队近期在Environment International发表合作研究，揭示了四环素暴露对斑马鱼体重、代谢和肠道菌群的影响。（@mildbreeze）

【原文信息】

Long-term exposure to TET increases body weight of juvenile zebrafish as indicated in host metabolism and gut microbiome

2020-04-10, doi: 10.1016/j.envint.2020.105705

国内团队：他克莫司影响肠道菌群引起高血糖，补充丁酸或能改善

American Journal of Transplantation——[7.163]

① 服用免疫抑制剂他克莫司可诱导小鼠发生高血糖；② 这种作用主要由肠道菌群介导，服用他克莫司改变了小鼠的肠道菌群组成，使产丁酸菌减少，盲肠内的丁酸等SCFA含量显著降低，用广谱抗生素处理可减轻这些小鼠的高血糖；③ 口服丁酸可提高小鼠的盲肠丁酸含量，可通过肠隐窝中的丁酸-GRP43-GLP-1途径，促进肠道表达GLP-1，增加血清中的GLP-1、PYY和胰岛素等葡萄糖调节激素，从而防治他克莫司诱导的高血糖症。

【主编评语】

在接受免疫抑制剂他克莫司治疗的非糖尿病实体器官移植患者中，约1/3会出现高血糖症状。首都医科大学胡小鹏团队和四川大学华西医院Ling Liu团队近期在American Journal of Transplantation发表合作研究，在小鼠模型中揭示了他克莫司通过作用于肠道菌群，减少菌群产物丁酸，从而引发高血糖的作用机制，为防治这种药物引起的高血糖症提供新思路。（@mildbreeze）

【原文信息】

Butyric acid normalizes hyperglycemia caused by the tacrolimus‐induced gut microbiota

2020-04-03, doi: 10.1111/ajt.15880

Cell：复杂而多样的海洋浮游菌群

Cell——[36.216]

① 采用随机基因组测序，从热带和亚热带透光海洋样本中得到细菌和古菌（原核浮游生物）的12715个基因组，建立GORG-Tropics数据集；② 原核浮游生物在全球范围内有效散布，0.4ml海水样本中含有大量遗传多样性；③ 原核浮游生物细胞之间有较高的基因组独特性，大量基因组难以在物种层面归并；④ 对次生代谢物生物合成途径的鉴定，为相关生态作用和生物技术转化带来启示；⑤ 该数据集可实现对该海域样本中＞80%的宏基因组读段的功能注释和属级分类。

【主编评语】

海洋细菌和古菌在全球生物地球化学中扮演重要角色。Cell近期发表的一项研究，使用随机化的单细胞基因组学方法构建了1个全球热带海洋参考基因组（GORG-Tropics）数据集，揭示了海洋浮游细菌和古菌的复杂和多样性。（@mildbreeze）

【原文信息】

Charting the Complexity of the Marine Microbiome through Single-Cell Genomics

2019-12-12, doi: 10.1016/j.cell.2019.11.017

Nature子刊：海绵共生微生物群落结构

Nature Communications——[11.878]

① 对海绵共生菌16S rRNA测序，用OTU进行模块分析；② 共分为5个模块，其结构主要受环境和宿主类型影响，可分为温水和冷水模块；③ 模块3、4（高微生物丰度（HMA）海绵为主）富含未分类细菌，模块5（低微生物丰度（LMA）海绵为主）富含α-变形菌纲，表明遗传上相关的微生物可在模块内形成关联；④ 海绵核心微生物组分为7个模块，多数HMA海绵集中于单一模块，而LMA海绵分布于多个模块；⑤ 核心微生物组模块间有功能差异，如次级代谢产物合成等。

【主编评语】

海绵作为最原始的一类多细胞动物，其蕴藏的丰富的天然活性产物使其成为重要的海洋生物资源；另一方面海绵体内存在高丰度且多样性的微生物群落，是共生生命演化研究的关注对象之一。尽管在海绵共生微生物宏基因组学以及关键共生菌基因组学方面已经开展了一些研究，相对于海绵丰富多样的共生微生物类群而言，目前在宏基因组尤其是基因组水平上对海绵共生菌的认知仍旧非常有限。Nature Communications近期发表的本研究，对全球海洋海绵-微生物网络进行结构和功能的模块化研究，表明非生物因素可影响海绵微生物群的结构，而生物间相互作用则驱动更密切相关的“核心”微生物的组装，这些“核心”微生物群落具有一些共同的核心功能特征。该研究对于揭示共生作用推动的生命演化过程和内在动力具有重要意义。（@nana）

【原文信息】

Modularity and predicted functions of the global sponge-microbiome network

2019-03-01, doi: 10.1038/s41467-019-08925-4

山东农大高峥组揭示不同植被土壤中细菌和古菌的群落分布模式

Soil Biology and Biochemistry——[5.29]

① 在这项研究中，土壤细菌和古细菌表现出截然不同的生态模式，且古菌群落相比细菌表现出更多的分布限制；② 微生物呼吸及硝化活性与土壤植被覆盖密切相关；③ 农业和非农业土壤具有独特的微生物群落结构；④ 与细菌、古菌显著相关的土壤因子类型大致类似，但这些因子与两者的关系却呈现几乎相反的趋势；⑤ 网络分析表明，不仅细菌，大量古菌类群也在微生物共发生网络中具有重要地位，尤其是在高盐土壤中。

【主编评语】

细菌和古菌在土壤生物地球化学循环中扮演着重要角色。然而，在同一土壤生境下细菌和古菌的生态分布模式有何异同仍有待研究。本研究系统揭示了不同植被覆盖的土壤中细菌和古菌的群落分布模式及其与土壤因子的关系，扩展了我们对土壤生态系统中原核微生物生态模式的认识。本研究发现细菌和古菌在土壤生态系统中均起着至关重要的作用，它们不同的生态模式有利于土壤生态系统中元素循环和生态平衡的功能互补。（@刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组）

【原文信息】

Similar drivers but different effects lead to distinct ecological patterns of soil bacterial and archaeal communities

2020-02-20, doi: 10.1016/j.soilbio.2020.107759

感谢本期日报的创作者：爱吃番茄的Mona，楸楸，王文东，orchid，徐笑，EADGBE，刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组

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