疫苗佐剂行业深度报告：疫苗脱颖而出的秘密武器

（报告出品方/作者：申万宏源，陈烨远、凌静怡）

1. 佐剂的介绍及发展历程

1.1 疫苗佐剂的介绍

佐剂（Adjuvant）又称免疫调节剂或免疫增强剂（Immunepotentiator），是作为疫苗的一种添加剂，当它先于抗原或与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型，属于非特异性的免疫增强剂，而其本身无抗原性。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护性免疫。

佐剂的概念出现在20世纪20年代，在马接种白喉毒素的部位产生了一个脓肿，此处的特异性抗体滴度较高，随后发现脓肿是注射了不相关的物质所产生的，此物质增加了抗类毒素的免疫反应。 1926年Glenny等人证明，吸附在明矾上的白喉毒素疫苗具有佐剂活性的物质是铝化合物。直至今日，以铝为基础的化合物仍然是主要的人用佐剂。

1.2 疫苗佐剂的发展历程

一般而言，疫苗佐剂不会作为一种药物被单独批准，而是作为疫苗的组成部分整体获批，早期多以铝佐剂为主。但铝佐剂的大规模使用也使得其局限性不断显现，包括效力、生物降解性等。1997年水包油乳剂MF59被许可应用在季节性流感中。在此后的 20多年，随着亚单位疫苗的技术成熟，极大地推动了AS04、AS03及CpG 1018等更有效的新佐剂的上市。目前新型佐剂的开发已经成为疫苗研究的工作重点之一，尽管有不少佐剂已在临床前模型中显示出高效力，但是出于人用疫苗安全性或耐受性方面的考虑，大多数尚未获得许可。

1.3 佐剂作用机制的概述

疫苗佐剂的功能主要包括：1）调节免疫反应的类型；2）增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性；3）降低抗原的用量或者达到免疫保护所需要的接种剂量；4）提高疫苗在婴儿、老年人或者免疫系统受损人群的免疫效力。

佐剂增强免疫应答的机制尚未完全阐明，不同佐剂的作用也各有不同。最主要的作用是促进机体产生针对抗原特异性的体液与细胞免疫，涉及到抗原提呈细胞对抗原的摄取、抗原的处理以及抗原的提呈等方面，且多佐剂效应也不能通过单一机理进行解释。

2. 佐剂的分类及作用原理

疫苗佐剂的分类

从铝佐剂的发现到现在，被发现有佐剂活性的物质多种多样，根据其化学性质大致可分为以下几类：

无机盐类佐剂——铝佐剂

铝盐主要包括磷酸铝、氢氧化铝和硫酸铝钾三种。目前常用的铝佐剂为氢氧化铝和磷酸铝。氢氧化铝佐剂实际上是Al(OH)3的不完全脱水产物，即纤维状结晶形态的偏氢氧化铝 AlO(OH)；磷酸铝佐剂是羟基磷酸铝复合物，为无定形结构。抗原与铝佐剂结合主要是依靠静电引力、疏水作用和配体互换三种方式。

铝佐剂的作用机理主要包括储存库效应、免疫刺激效应，铝佐剂还可以通过活化Nlrp3炎性小体刺激先天免疫和诱导单核细胞分泌IL-1β和IL-18。此外，铝佐剂可以刺激注射部位的坏死细胞释放DNA、ATP和尿酸等损伤相关模式分子(DAMPs)，而释放的DAMPs有助于树突状细胞和CD4 +T细胞的相互作用。

目前为止，铝佐剂仍然是人用疫苗中唯一广泛使用的佐剂。然而，铝佐剂存在极大的缺陷：铝佐剂对增加血清抗体通常有效，但会引起注射部位反应，诱导细胞免疫的能力较弱，在一定程度上限制了它的应用。（报告来源：未来智库）

乳剂型佐剂——MF59

MF59佐剂是一种水包油乳剂，成分包含4-5％角鲨烯、0.5％Tween 80、0.5％三油酸聚山梨酯（Span 85）。将Span85分散在含有角鲨烯和Tween80的缓冲液中，高速搅拌至乳状。之后将乳剂反复用微射流机流射以形成o/w乳剂的微粒（160nm），再过滤除菌。MF59乳剂制备后可保持稳定性达３年以上。 1997年MF59作为佐剂的三价流感疫苗Fluad在欧洲获批，是继铝佐剂后第一个被列入人用新型疫苗的佐剂，是疫苗佐剂历史上的一个重大里程碑。

MF59佐剂可诱导产生比铝佐剂更强的体液免疫反应。流感疫苗的动物实验结果显示， MF59佐剂的流感疫苗诱导的抗体免疫反应比铝佐剂高100倍，同时也能诱导产生一定的Th1型细胞免疫反应。对MF59及其疫苗进行的GLP毒理学研究表明，MF59及其疫苗没有潜在的系统毒性。

MF59 佐剂的作用机制为首先激活注射部位的巨噬细胞和DC细胞，这些细胞产生趋化因子（如CCL2、 CXCL8、CCL4和CCL5），进而将中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和DC细胞等免疫细胞募集到注射部位，增加了抗原的摄取和递呈效率，进一步增加了抗原递呈细胞进入淋巴结，可以更好地激活T细胞和B细胞产生免疫反应。

水溶性佐剂——皂苷

皂苷作为疫苗佐剂已经使用了很长时间，成分QS-21是一种从Quillaja saponaria Molina树的树皮提取物中纯化的三萜糖苷，目前作用机制不详。在人体和动物实验中， QS-21能促进抗原特异性抗体CD4+和CD8+辅助性T细胞的反应。

微粒抗原递呈系统佐剂——AS01

AS01是一种包含免疫刺激剂单磷酸酰脂质A（MPL）和皂树皂苷QS-21的脂质体佐剂。 成分包含皂树皂苷QS-21 50μg， 3-O-去酰基-4’-单磷酰脂A（MPL，沙门氏菌内毒素脂多糖的解毒衍生物）50μg，二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）1mg，胆固醇 0.25mg。MPL和QS-21在有胆固醇存在的脂质体中共同配制。GSK研发的重组带状疱疹疫苗Shingrix（CHO细胞）使用了AS01B作为佐剂，用于50 岁及以上成人，预防带状疱疹及带状疱疹后神经痛（PHN），临床数据显示其针对50岁以上人群的保护效力超过90%。 2017年10月Shingrix在美国批准上市，上市后快速放量，2020年其销售额高达25.7亿美元。2019年5月在中国获批，2020年6月正式上市，成为国内首个上市的带状疱疹疫苗。

其作用机制来源于两种免疫刺激剂 MPL和QS-21：MPL通过Toll样受体4（TLR4）激活天然免疫系统，可直接激活表达TLR4的抗原递呈细胞，刺激细胞因子的分泌和协同刺激分子的表达；QS-21能激活被膜下淋巴窦巨噬细胞(SSMs)中的半胱天冬酶1（Caspase 1）。两种成分同时作用于固有免疫系统，能协同激活新的通路。但QS-21具有溶血性，需要配合胆固醇和脂质体形式使用以消除副作用。

靶向于模式识别受体的佐剂

免疫系统对抗外来病原生物入侵，首先需要识别并区分外来抗原和自身抗原。这一识别过程由先天免疫细胞，即树突细胞或巨噬细胞通过模式识别受体（PRR）完成。 PRR有多种受体家族，包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、C型凝集素受体（CLRs）、RIG-I样受体（RLRs）和细胞质DNA/RNA受体等。这些受体能够识别脂多糖（LPS）、脂蛋白、鞭毛蛋白以及一些特定的核苷酸序列。一旦模式识别受体受到上述物质刺激，就会启动炎症相关基因的表达，激活免疫系统以应对感染。

细胞因子类佐剂——IL

细胞因子是机体的免疫系统在受到抗原和各种免疫佐剂激活后，产生应答性的一类免疫调节物质，具有明显的免疫佐剂效应。细胞因子可被分为白细胞介素（IL）、干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。

IL是由白细胞分泌的细胞因子，佐剂效应比较明显的是IL-2和IL-12，目前主要在DNA 疫苗中做临床前研究。IL-2是DC分泌的细胞因子，可作用于T、B淋巴和NK等多种细胞，引发Th1型应答并激活效应T淋巴细胞，选择性增强Th1型细胞分化增殖，诱导和释放包括IFN-γ在内的各种细胞因子，产生特异性细胞免疫应答。有关研究表明使用高剂量的 IL-2有相当大的毒性，易引起血管渗漏，因此，IL-2作为佐剂的安全性还需进一步研究。 IL-12可激活NK细胞的杀伤功能并刺激其分泌IFN-γ、Th0细胞向Th1细胞分化、增强疫苗裂解活性，是重要的促炎因子，由于IL12会迅速被清除，其应用也受到一定的限制，更多是与其他因子联合作用。

3. 佐剂的产业链分析

3.1 佐剂的市场空间

在经历了几十年的缓慢进展后，最近几年内佐剂疫苗的开发迅速发展，并已经作为人用疫苗被批准。根据QYResearch的统计，估计2020年全球佐剂市场规模为650.24百万美元，并在 2027年将达到1427.58百万美元，2020-2027年复合增长率CAGR为11.9%。

3.2 佐剂的应用

目前获批上市的疫苗用佐剂数量仍较少，除应用百年的铝盐佐剂外，获批上市的新型佐剂仅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M六种。

3.3 佐剂产业链

根据目前已获批的新型佐剂，相关的活性成分主要包括角鲨烯、吐温80、单磷酰脂质 A以及皂苷提取物。根据Evaluate Pharma测算，全球人用疫苗市场2015-2019年复合增长率为7.8%， 2020年市场规模约410亿美元；疫苗市场的快速扩容将带来佐剂市场及相关活性原材料需求的快速增加。

4. 佐剂的相关企业分析

4.1 瑞科生物

瑞科生物于2011年创立，自创立之初就把新型佐剂开发作为公司的重要发展战略，是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂的公司之一。公司管线中有五款产品应用新型佐剂，两款二代HPV疫苗使用的是一款自主研发的对标 AS04的新型佐剂，可能会减少给药次数（采用两针给药方案），预计于2022年提交 REC604a的IND申请，2023年提交REC604b的IND申请。REC610带状疱疹疫苗由带状疱疹病毒糖蛋白E(gE)及基于脂质体的佐剂系统组成。成人结核病候选疫苗REC606是采用新型佐剂BFA01（对标AS01）配制的重组蛋白疫苗。

针对新冠疫情，公司目前正在研制一款重组蛋白新冠疫苗ReCOV，其采用一款对标 AS03基于角鯊烯的新型佐剂BFA03。BFA03在注射部位及引流淋巴结中会引发细胞因子的短暂产生，因此其对单核细胞作为主要抗原呈递细胞的促进作用，以及对粒细胞及细胞因子的影响，均有助于增强抗原特异性的适应性免疫应答。 2021年11月公司公布ReCOV疫苗在新西兰进行的临床I期试验阶段性数据。数据显示，其总体安全性与耐受性良好，接受1剂ReCOV接种后血清阳转率达100%。成年人组受试者完成2剂ReCOV基础免疫程序接种后14天，可诱导高达1643.2IU/mL的中和抗体滴度，其水平达到国际领先水平。2022 年1月菲律宾已批准其开展II/III期试验。（报告来源：未来智库）

4.2 迈科康生物

成都迈科康生物科技有限公司成立于2016年，专注于新型佐剂和创新疫苗的研发、生产和销售，其新型佐剂技术平台包括创新的佐剂原材料、配方、生产工艺和完整的质量体系。平台包括如下两个具体的技术：

纳米乳佐剂技术：该技术是油和表面活性剂配制的纳米颗粒，能够有效的诱导抗体反应。主要用于开发预防性的传染病的疫苗，包括季节性流感、大流感、狂犬病、冠状病毒等。与铝佐剂相比，纳米乳佐剂的主要优势是降低抗原用量至1/4、提高保护率30%以上、减少注射针数等。在突发传染病的疫苗开发时，能够迅速的提高产能8倍，快速的让接种者得到保护。目前，已经完成了制剂研究、实验室规模生产和临床前的试验。

复合佐剂技术：该技术是脂质体或其它纳米载体和免疫系统激活剂配制的复合佐剂，能够有效的诱导细胞免疫反应。主要用于开发全新的治疗性疫苗，包括带状疱疹、艾滋病、肺结核、乙肝、癌症等。公司现已完成了制剂研究、实验室规模生产和临床前的试验。

迈科康生物研制的重组带状疱疹疫苗采用CHO细胞表达的重组VZV糖蛋白E和公司自创的MA105佐剂系统。临床前研究显示，本品能够同时诱导产生高水平的结合抗体和CD4+T细胞反应，并且有足够的安全性数据支持。相较于减毒技术路线，本品能够提供更强的细胞免疫和保护率。

4.3 依生生物

公司的皮卡佐剂技术靶向toll样受体3 (TLR3)、视黄酸诱导基因I (RIG-I)及黑素瘤分化相关蛋白5 (MDA 5)，以激活先天免疫细胞，例如抗原呈递细胞及树状细胞。公司目前在中国、新加坡和美国等多个国家和地区拥有超过60项与皮卡佐剂技术相关的专利。

皮卡分子为一类基于我们专有技术合成的双链RNA(dsRNA)分子。胞內体dsRNA可被 TLR3识别，而胞浆dsRNA可被视黄酸诱导基因(RIG)-I样受体家族（包括RIG-I和黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5)）识别。皮卡的免疫增强作用包括：1）促进树状细胞的活性及成熟；2）上调树状细胞上的CD80、CD86及 HLA-DR共激分子；3）激活及促进树状细胞的成熟；4）使树状细胞能够作为有效的抗原呈递细胞，有效激活天然B及T淋巴细胞，进而导致产生更强的特异性免疫反应；5）刺激 B细胞和NK细胞的活性及增殖；6）引发可诱导IL-2和I型干扰素产生的TLR3通路；7）改善抗原的MHC II类表达及交叉呈递；8）通过其诱导IL-2和I型干扰素促进基于免疫的 Th1。

皮卡狂犬病疫苗是由细胞培养衍生的狂犬病抗原与皮卡佐剂结合而成。根据临床研究表明，与目前广泛使用的狂犬疫苗相比，皮卡狂犬病疫苗可在接种后七日內尽早产生保护水平中和抗体，并诱导更强大的免疫原性应答。根据新加坡开展的Ⅰ期研究，皮卡狂犬病疫苗拥有较高的血清转换率，75%的受试者在接种后第七日的狂犬病毒中和抗体浓度≥0.5 IU/mL，而典型方案下对照组疫苗仅有16.7%。于中国开展的Ⅰa期研究进一步确认在早期就产生高水平的中和抗体，90%的受试者在第七日出现血清转换，而市场现用的传统狂犬病疫苗在第七日的血清转换率低于20%。

5. 投资分析

佐剂是添加在疫苗中的一类免疫调节剂。相比于只使用抗原，佐剂能增强疫苗的免疫应答，产生免疫反应更强，持续时间更久，尤其是对婴儿、老年人和免疫功能低下人群，佐剂能大大改善他们的免疫反应。另外使用佐剂系统有可能减少单剂疫苗所需抗原的剂量，这对于应对疾病大流行，改善全球疫苗供应具有重要意义。

作用机理复杂，上市佐剂稀缺。佐剂在疫苗中的应用已有将近100年时间，近30年来针对新型佐剂技术的研发也在加速进行当中。但每个佐剂的作用机制都非常复杂，体外研究很难破解，且佐剂的安全性至关重要，工艺放大面临巨大挑战。目前获批上市的新型佐剂仅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M（新冠紧急使用）六种，因此开发安全有效的新型疫苗佐剂、拓宽佐剂在疫苗中的应用范围任重而道远。

百亿市场待开发，国产企业入局抢滩。2020年全球佐剂市场规模为6.5亿美元，预计 2027年将达到14.3亿美元，但新型佐剂均被国外制药公司控制。因此从长远来看，需要加大国产企业在佐剂的研究以解决疫苗行业卡脖子问题。目前国内疫苗行业对于新型佐剂的认知程度越来越高，不少企业开始在佐剂方面进行布局。

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