酵母合成的大麻素与进击的李嘉诚

本文来自Dots机构投资者社区，作者郑迪、徐子雯，经授权发布。

摘要：近日，大麻科技公司Demetrix完成了A轮融资，引起多方关注。Demetrix以酵母合成大麻素为核心技术，2019年2月《自然》杂志曾发表一篇关于酵素化学合成CBD等大麻素的研究论文，论文的通讯作者加州大学伯克利分校教授Jay Keasling正是Demetrix公司的创始人，论文发表时的产量为THC 8毫克/升，CBD产量低于8毫克/升，但现在该公司的产量提高了几个数量级。

Demetrix已经获得了李嘉诚旗下维港投资的两次投资。维港投资作为李嘉诚个人的投资机构，在前沿领域的投资颇具前瞻性，曾投资Facebook、Skype等知名公司，近年押注人造肉、加密资产等前沿领域，投资Zoom、Impossible Food、Bakkt、Slack等公司。

以下为正文：

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技术底蕴：两位生物学专家掌舵

Demetrix的总部位于美国加利福尼亚州，由加州大学伯克利分校教授Jay Keasling于2015年创立，由前Amyris公司执行官Jeff Ubersax领导，这两位都有着深厚的合成生物知识。

上图为Jay Keasling

Jay Keasling是加利福尼亚大学伯克利分校的化学工程和生物工程教授，目前专注于微生物内部的工程化学和遗传工具开发，是合成生物学领域最重要的权威之一。 2008年，Keasling 就在第一波清洁能源繁荣浪潮中参与联合创立了Amyris， 那时Demetrix的现任CEO Jeff Ubersax 就在该公司任职。

2019年2月27日，Nature上发表了一篇关于酵素化学合成CBD等大麻素（Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnaturalanaloguesin yeast）的研究论文，引起业界讨论，这篇论文的的通讯作者就是Jay Keasling教授，课题组的加州大学伯克利分校定量生物科学研究院的博士后罗小舟等是共同第一作者。

上图为Jeff Ubersax

Demetrix 首席执行官Jeff Ubersax是生物化学和分子生物学博士，他曾是一家使用发酵技术生产生物燃料的公司Amyris Biotechnologies的研发副总裁。现在，Demetrix将制造生物燃料的技术应用于大麻的生产。

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竞争优势：酵母合成大麻素

因为大麻的种植和销售在大部分国家和地区都是处于管制状态，关于其药用价值的研究受到了很大的影响。而且，大部分大麻素在天然种植的大麻中的含量都非常低，通过萃取提纯十分昂贵，而大麻素复杂的立体构型，又对大规模的化学合成带来了很多挑战。

Demetrix最引人关注的，是酵母酿造大麻素的技术。这项技术非常类似发酵生产啤酒，不同的是，它使用基因改造过的酵母细胞发酵来生产大麻素。

使用酵母酿造大麻素的想法并不新鲜，有几家公司正在进行类似的尝试。通过糖生物合成大麻素的CB Therapeutics 公司也与加拿大初创公司Hyasynth Bio合作进军大麻素酿造市场。CB Therapeutics 首席执行官Sher Butt 说：”大麻素有118种，人们只研究了其中五种。这些大麻素在大麻花叶里的含量只有0.1%、0.01%，甚至0.001%， 因此萃取成本可以高达每公斤10万-35万美元。在这种情况下还如何对它们进行研究呢？而我们只需要加糖就可以了，这让大麻素都能达到同样(便宜）的价格。

但Demetrix可以获得Keasling在伯克利的研究成果的独家许可，这是它的竞争优势。

2019年2月27日，加州大学伯克利分校Jay Keasling课题组罗小舟博士等在Nature上发表了题为Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnaturalanaloguesin yeast的研究论文，以半乳糖为原料，在酿酒酵母中完成了大麻素生物合成途径的异源重构，实现了包括大麻萜酚酸（CBGA）、四氢大麻酚（THCA）、大麻二酚（CBDA）在内的多种主要大麻素及其衍生物的生物全合成。

根据搜狐号"BioArt"介绍：首先，研究者对酿酒酵母自身的甲羟戊酸途径（mevalonate pathway）进行了改造，通过引入外源基因及过表达该途径上的部分酶，提高了重要中间体香叶基焦磷酸（GPP）的代谢流量。接下来，又在该菌株中引入了一条合成己酰辅酶A（hexanoyl-CoA）的代谢途径，该代谢途径结合了来自多种不同物种的外源基因。同时还引入了大麻中发现的合成另一个重要中间产物戊基二羟基苯酸（Olivetolic acid，OA）的相关基因，实现了OA的生物全合成。

随后，研究者通过生物信息学的方法，挖掘了数种植物的转录组或基因组，通过对比不同基因在不同组织的表达量，寻找能催化利用OA和GPP生成CBGA的关键酶。最终在大麻的转录组中挖掘出了一个编码香叶基转移酶（CsPT4）的基因并将其引入GPP和OA的高产菌株，最终实现了CBGA的生物全合成。通过在该菌种中引入对应的大麻素合成酶，完成了多种不同大麻素从半乳糖开始的生物全合成。

接下来，通过在培养基中添加不同的脂肪酸前体，研究者分析了该代谢途径上的数个酶的底物选择性，发现这些酶可以利用多种不同的前体作为底物，于是通过添加或者生物合成不同的脂肪酸前体，实现了多种非天然大麻素的生物合成。利用该途径，研究者在大麻素的分子结构中引入了生物正交的化学反应基团，并展示了可以通过合成化学对其结构进行衍生化，进一步的提升了该类化合物所能覆盖的化学空间，进而提高找到具有不同药物活性、受体选择性和药物动力学属性的新型药物的概率。该方法也能对大麻素作用机制的相关研究提供新型工具。

（以上部分来自搜狐号"BioArt"）

综上所述，这项研究通过在酿酒酵母中引入及改造超过15个来自不同物种的基因，实现了大麻素及其非天然衍生物的生物全合成，建立起一个生产天然及非天然大麻素的平台。

Ubersax表示：“以往只能从植物中提取大麻素，而我们正在提供高质量、低成本的方法来生产大麻素。”

根据PR Newswire报导，与2019年2月27日出版的《自然》杂志论文发表时的技术（当时酵母提取的THC产量 为8毫克/升，CBD 低于8毫克/升）相比，该公司的产量提高了几个数量级。Ubersax还提到，公司未来2年会继续扩大生产，明年增至20公升，到2020年进一步增至2000至2万公升。

根据行业研究机构Zenith Global 和 Beverage Digest 的数据，大麻饮料在2018年的销售额达8600万美元，2023年预计可以达到14亿美元。类似生产大麻二酚(CBD) 水的Sweet Reason 和膳食补充剂公司万花筒实验室这样的初创公司在大举进军大麻食品饮料市场。而巨头们，例如啤酒巨头四海啤酒公司(Molson Coors) 和 百威公司（Anheuser Busch）也在试图推出掺混大麻素的饮品。

谈到FDA是否允许食品饮料中掺混大麻素的问题，Ubersax 说：”我们花了很多时间与FDA和其他国家的药监局沟通，让他们了解我们正在做什么。因此我们到现在还无法向市场供应大麻素。我们还需要大幅提升生产规模，并开启一系列监管绿灯。我们从一开始的目标就是，与FDA合作，把大麻素带给市场。如果我们看三年的时间，我们目前在讨论的是将在消费、膳食补充剂、健康和美容行业流行的东西。“

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融资情况：进击的李嘉诚

根据Crunchbase统计，Demetrix目前完成了种子轮、A轮共2轮融资，融资总额达6100万美元。

种子轮融资结束于2017年9月，融资金额1100万美元，由维港投资（Horizons Ventures）领投。

A轮融资结束于今年7月，融资金额5000万美元，，估值估计为2-3亿美元，由专注于合法大麻产业的投资公司Tuatara Capital和维港投资（Horizons Ventures）共同领投。打算利用这些资金扩大产量，并对100多种罕见的大麻素进行初步测试，以明确其医疗价值。

值得注意的是，这2轮融资中，都有维港投资（Horizons Ventures）的参与。

Horizons Ventures，维港投资，主要从事风险投资，成立于1999年，唯一LP投资人为香港首富李嘉诚，是李嘉诚的个人风险投资机构，由坊间传言的李超人红粉知己、传奇女强人周凯旋主导。

维港投资主要聚焦在信息技术领域，从投资地域来看主要聚焦于美国硅谷和以色列的项目，至今已投资174个项目，其中领投77个项目，已退出20个项目。

维港投资（Horizons Ventures）在前沿领域的投资颇具前瞻性，为人称道的投资包括2004年投资Skype、2007年投资Facebook等。

近年来，维港投资（Horizons Ventures）在加密资产领域亦有布局：2016年A轮领投比特币侧链和闪电网络开发的Blockstream、2016年A轮投资比特币支付服务商BitPay 、专注加密货币市场的风险投资公司Digital Currency Group (成功发展了领先区块链媒体Coindesk、建立了比特币投资信托GBTC) 、2018年投资了洲际交易所（ICE)主导的加密资产交易平台Bakkt等。

此外，维港投资（Horizons Ventures）还在2013年9月B轮领投了云视频会议初创公司Zoom，该公司于2019年4月18日在纳斯达克挂牌上市，市值超过160亿美元。

维港投资（Horizons Ventures）还曾投资人造肉公司Impossible Foods。该公司成立于2011年，主打用“植物蛋白”人造肉，以织纹小麦蛋白、椰子油、土豆和大豆血红蛋白(heme)制成，至今已进行多轮融资，除了维港投资之外，其他投资者包括瑞银集团、微软创办人盖茨及新加坡主权基金淡马锡等。2019年5月Impossible Foods获得最新一轮融资，融资金额高达3亿美元。

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争议：竞争者与其他途径

但是，对于酵母中合成大麻素，业界也存在争议。

德国制药公司Farmako认为，若要达到工业规模会非常困难。拥有专利的Librede首席执行官 Jason Poulos 认为，产量需要增加100倍才能比植物提取有成本竞争力。

Altacorp Capital的大麻分析师David Kideckel预测，在合成大麻素成本效益足以销售给制药公司或公众之前，还需要18-24个月的时间。

甚至Keasling和团队2019年2月在《自然》发表的论文中都曾表示：目前酵母生产的大麻素产量有限，每升酵母液生产 THC大约8毫克/升, CBD产量低于8毫克/升。

总部位于多伦多的Trait Biosciences认为酵母的发酵可能不是制造大麻素的最佳方法。该公司正在对大麻进行基因改造，为饮料行业生产水溶性大麻素。他们还试图改造大麻植物，使大麻的每一个组织都能产生新的大麻衍生化合物。

Trait的首席战略官RonanLevy表示：“你在酵母中所能做的一切，你都可以在植物中以更高的产量和纯度来完成”。

另外，以酵母合成大麻素的工艺，需要用基因改造过的酵母细胞，而在食品饮料行业，如果使用转基因的产品，就需要有生物安全的服务。

2018年9月，一家提供生物安全产品的公司、总部位于波士顿的银杏生物（Ginkgo Bioworks) 宣布与加拿大大麻公司Cronos 签署一项价值1.22亿美元的合作协议，为生产精神活性和非精神活性的大麻素提供新的解决方案。

此前，2018年6月，该公司宣布获得价值高达6400万美元的合同，为新兴的合成生物学行业开发一系列生物安全产品，其中包括为基因合成公司改进用于筛选订单的算法，开发用于识别DNA样本是否进行了设计的深度学习模型。

该公司计划利用过去10年开发的用于识别有益DNA序列的算法，调整模型，用于预测DNA片段是否构成威胁。这些算法已经创造出了新的香味和能够产生肥料的微生物。在美国情报高级研究计划局（Intelligence Advanced Research Projects Agency）的支持下，该公司利用这些工具，在有潜在威胁的DNA序列被运送之前对其进行标记，并且能够辨别一种新的病原体是自然进化的还是由人工设计的。银杏生物拥有世界上最大的工程DNA序列数据库，通过对这些数据的深度学习，识别被忽视的包含在这些设计中的工程特征。

银杏生物（Ginkgo Bioworks) 还获得了国防部的资金，用于开发能够感知和解除化学或生物威胁的酶。如果研究项目取得成功，公司将继续推进这些产品和软件工具的商业化。

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