韩国流感疫苗风波背后：如何理性看待疫苗偶合反应？

来源：澎湃新闻

自10月16日公布第一例死亡案例起，韩国接种流感疫苗后死亡人数已累计达到88人，其中73人70岁以上。11月3日，韩国疾病管理厅公布这组数据时称，通过对其中83例进行流行病学调查、基础调查和尸检研究，目前很难确认死亡与接种流感疫苗之间的关联性。因此决定不会考虑叫停原本的国家流感疫苗接种计划。

这意味着，仍有700万余人将免费接种备受公众关注的流感疫苗。

据多家韩国媒体报道，这项计划始于今年9月底，提出为1900万人免费接种流感疫苗，主要覆盖青少年、孕妇和老年人。令人出乎意料的是，想法虽好，却接连碰壁，疫苗计划先后陷入未保障冷藏运输的“常温疫苗”、出现白色颗粒、接种后死亡等负面舆论。

尽管半个月以来接种流感疫苗后报告的死亡人数不断上升，但为了预防流感、新冠双流行的危险局面，韩国却从未叫停免费接种工作。

有疫苗人士分析，此次死亡者多为老年人，接种前原本就有健康疾病，且涉及疫苗厂家分散，已被证实不存在质量问题，大概率属于与疫苗没有因果关系的偶合事件。也有专家持不同意见，认为短时间内得出“无关”结论不够严谨，应该谨慎对待。

值得注意的是，世界卫生组织2019年发布的一份免疫接种不良事件（AEFI）因果关系评估手册提示，个案的因果关系通常难以确定，只能尽量把握关联性的程度，并且因果关系认定可能会随着信息增多而发生改变。

在评估接种疫苗后不良反应事件的因果关系时，世卫组织推荐使用统一的算法流程，有助于判定和分类。来源：AEFI因果关系评估手册

接种疫苗后不良反应事件的因果关系首先分为是否获得足够信息，如获得足够信息，再进行细分。

接种后发生的不良事件与疫苗之间可能存在哪些因果关系？在难以判定的情况下，全球目前推荐的评估方案又是如何运行的？这些问题的解答，与如何看待和应对疫苗接种不良事件密切相关，也有助于看待韩国应对此次流感疫苗风波的态度。

韩国：死亡病例因果关系不确定，更像偶合

公开报道显示，9月21日，韩国免费供应18岁以下少年儿童、孕妇和年满62岁老年人的流感疫苗计划被紧急叫停，原因是部分企业在运输过程中未按规定对疫苗进行冷藏储存。韩国疾病管理厅敦促对近期接种者进行彻底监测，并召回这批共计48万支的“常温疫苗”，直至10月13日才恢复免费接种。

据中新网报道，韩国免费接种计划采用的流感疫苗由五家制药企业供应，分别为本土的GC制药公司、SK生物科技、一洋药品公司以及法国赛诺菲集团、英国葛兰素史克公司。经销商包括韩国LG化学公司和保宁制药公司等。

韩国有关部门回应，“常温疫苗”只会导致疫苗失效，不会因此产生有毒有害物质。

无独有偶，10月6日，韩国又有流感疫苗被发现“含有白色颗粒物”。尽管有关制药公司主动召回了涉事61.5万支疫苗，仍无法消除国民对流感疫苗安全性的隐忧。直至10月27日，韩国食品医药品安全处发布调查结果称，“白色颗粒物”为蛋白质，相关疫苗的安全性和有效性不存在问题，为了消除社会担忧，所有涉事疫苗已全数作废。

也就是说，不论是“常温疫苗”还是“白色颗粒物”，韩国官方都已确认不会对人体造成严重不良影响，最多只是失去原有保护效用。那么死亡病例的原因是什么？

公开资料显示，第一例死亡病例发生在10月16日，一名17岁少年在接种流感疫苗两天后去世，原因至今不详。

接下来一周内，韩国疾病管理厅很快又收到三十余起接种流感疫苗后的死亡报告，超过八成的死者为60岁以上的老年人。10月21日，韩国疾病管理厅召开紧急记者会，称对其中六起病例调查发现，无论接种流感疫苗种类、接种机构或个人基础疾病，六人都不具备共同点，并且韩国其余数十万人也接种过有关疫苗，却并未出现严重异常症状。

据韩国疾病管理厅通报，10月31日，死亡数字攀升至83人，其中70岁以上老人有71人。在接种流感疫苗48小时及以上死亡的病例有50人，在接种后不到24小时就死亡的病例有13人。截至11月3日，死亡病例已达88人，其中70岁以上老人有73人。

此时，韩国已对83例死亡病例进行了流行病学调查、基础调查和尸检结果研究。结果显示，多数病例原本存在基础疾病，很难确认死亡与预防接种之间的关联性。

从韩国卫生部门的表述看，已基本排除了与疫苗产品和接种有关的可能，而倾向于将其定性为与疫苗无关的偶合事件。

根据世界卫生组织的定义，如因潜在或新出现的疾病、或暴露于疫苗之外的其他因素所致的疾病导致死亡，便属于偶合事件；若因证据不足导致无法判断因果关系，则应归为不确定事件；只有因质量缺陷、或接种差错和焦虑导致的不良事件，才被确认为与疫苗有关。

另一个被关注的因素是背景死亡率。根据疫苗专业人士陶黎纳的推算，韩国过往老年人自然死亡比例远高于此次报告死亡率，也就是说，即便不接种流感疫苗，同等数量的老年人死亡病例也在正常范围内。

韩国疾病管理厅曾指出，之所以今年报告的死亡病例“飙升”，是由于“常温疫苗”和“白色颗粒物”事件引发广泛社会关注，因而申报的病例也随之增加。

正是基于倾向偶合的判断，韩国从始至终都没有叫停接种计划，韩国总理在出事一周内带头接种流感疫苗，韩国总统更是公开呼吁公众尽快接种流感疫苗，从而避免新冠、流感双流行的更大风险。

新信息或可改变因果关系，过往有先例

尽管韩国政府对流感疫苗饱含信心，韩国民众对其安全性却颇有微词。有消息显示，韩国内部要求推迟接种的声音越来越多，部分养老院已决定集体放弃流感疫苗的接种。目前，韩国已有将近1300万人完成免费接种，距离1900万的目标仍有700万余人。

对流感疫苗的担忧还降低了公众对新冠病毒疫苗的信任。据《纽约时报》报道，10月初在韩国人口大省京畿道进行的一项针对2500人的调查显示，有62%的受访者认为，在新冠病毒疫苗被证明完全安全之前，他们不会选择接种。

由于也在使用韩国生产的流感疫苗，台湾地区的“抢打潮”也在回落。央视新闻称，截至10月30日，台湾已累计报告7例接种流感疫苗后死亡病例，所有不良反应报告更是创下有通报以来的记录。不过，台湾方面表示，因不良反应并非集中在某款疫苗，其中4例初判为自身慢性病死亡，因此不予考虑暂停接种。

不同的是，出于谨慎考虑，为避免出现类似事件，新加坡、马来西亚曾先后于10月25日和29日暂停使用韩国生产的两款疫苗（SK生物科技的SKYCellflu Quadrivalent和法国赛诺菲的VaxigripTetra）。不过随着韩国调查的推进，两国又分别于近日宣布恢复使用两款疫苗。

对此，陶黎纳公开撰文支持韩国政府的处理。他认为，涉事疫苗厂家高度分散，老年人居多，且大多数老年人接种前患有其他疾病，估计除了个别过敏性休克导致的死亡，肯定是偶合事件。

一位不愿具名的疫苗专家则向澎湃新闻表达了担忧。他分析，政府和企业的立场更倾向于推卸责任，于是非常愿意接受偶合结论，但他认为这并非科学的态度：“对于疫苗不良反应的确切机制，美国FDA也承认，人类的认识还远远不够，如果缺乏认真研究和充分证据就宣布偶合，肯定是不够全面的。”

据他介绍，一般接种流感疫苗的严重不良反应发生率在1/100万以下，就算是1978年美国“猪流感疫苗事件”，死亡率也不超过3/100万，而此次死亡率则超过6/100万。他认为，韩国本土应该更慎重接种流感疫苗。同时，相关研发企业应该更多反思如何保证疫苗的安全性及如何更妥善保存疫苗。

对于如何判断和处理不良事件，世界卫生组织2019年发布了最新修订的免疫接种不良事件（AEFI）因果关系评估手册。评估手册指出，应逐项仔细调查事件与疫苗产品及接种过程的关系、事件是否发生在窗口期内、是否有不支持因果关系的有力证据、是否有其他原因的证据以及其他可能影响定性的各种因素。

手册强调，不论是对于同一病例或者类似病例，当可以获得更多的信息时，因果关系的结论都可能会发生改变。

例如，接种甲型H1N1流感疫苗后出现嗜睡症，目前可归入可能与疫苗产品相关的免疫接种后不良事件；而在2010年之前，当时尚未根据科学证据确定发作性睡眠与流感疫苗之间存在关联，同样的病例会被归类为偶合或不确定病例。

同样的，手册指出，对于偶合或不确定病例（尤其是不确定病例），如果从一个或多个来源报告的事件相似，则记录下来的病例有可能提示疫苗与某个事件或一系列相关事件之间存在新的潜在因果关系，或是已知因果关系的一个新的表现形式。

总而言之，如果能获得更多的信息，病例可能会重新分类，归入更明确的类别。世卫组织建议，如有需要，可通过向全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）寻求指导，尤其是在不良事件很可能会严重影响免疫规划时。

这场韩国流感疫苗风波带来的意义不应止于事件本身，更是对政府科学认知的考验，是公众理性认识疫苗的宝贵契机，也是所有免疫接种值得反思的。

【延伸阅读】

国家药监局官网显示，目前并无未批准韩国生产的流感疫苗，均未在我国大陆上市使用。

据中国食品药品检定研究院数据，2020-2021年度大陆地区获批签发的流感疫苗包括三价灭活疫苗、三价减毒活疫苗和四价灭活疫苗。生产厂家包括华兰生物、深圳赛诺菲巴斯德、长春生物、北京科兴、江苏金迪克生物、大连雅立峰生物、中逸安科生物、长春百克生物、武汉生物制品研究所等。

020-2021年度国内批签发的流感疫苗类型和规格。来源：中国食药检定研究院

目前尚未出现相关不良反应的媒体报道。

中国疾病预防控制中心介绍，通过肌肉注射接种灭活疫苗是安全的，四价和三价灭活流感疫苗在安全性上没有差别，常见的副作用主要表现为局部反应（接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等）和全身反应（发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛、周身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）。通常是轻微的，并在几天内自行消失，极少出现重度反应。

至于接种减毒活疫苗，由于尚未大规模在人群中使用，因此尚未有关不良反应事件的报告。我国今年新上市的冻干鼻喷流感减毒活疫苗，其疫苗III期临床试验结果提示，发热、流涕/鼻塞为十分常见的不良反应（发生概率≥10%），咽痛、头痛、乏力或嗜睡、呕吐、食欲下降、咳嗽、上呼吸道感染、肌肉痛、恶心、烦躁为常见不良反应（1%≤发生概率＜10%），变态反应、关节痛、鼻咽炎和寒战为偶见不良反应（0.1%≤发生概率＜1%）。

专家提醒，今年全球新冠疫情严重流行态势仍将持续，今冬明春可能会出现新冠疫情与流感等呼吸道传染病叠加流行的情况。接种流感疫苗是预防流感的最有效手段，可以减少流感相关疾病带来的危害及对医疗资源的占用。

每年流感季节性流行在全球可导致300万-500万重症病例，29万-65万呼吸道疾病相关死亡。孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者属于高危人群。