低浓度阿托品的临床应用经验

高度近视凶猛，低浓度阿托品是近视控制的药物利器，但临床具体如何应用呢？有没有规范？有哪些要要注意的细节？复查查什么？长期使用会有什么不良影响？……来跟我一探究竟吧。

一、为什么要做近视防控？

一直以来，人们都认为近视不是疾病，简单的配戴眼镜、接触镜或做屈光手术矫正就好。越来越多的研究表明，高度近视会带来一系列严重的眼部并发症，甚至会导致严重的视力损失。我国对高度近视的定义是屈光度≤-6.00D（这是指代数值，所以用的是“≤”，700度近视就是高度近视，因为-7.00＜-6.00），而2016世界卫生组织(WHO)日内瓦会议上对高度近视的最新定义是“屈光度≤-5.00D”，即500度（含）以上的近视就可称为高度近视。所以，高度近视的诊断门槛被降低，说明高度近视的并发症被进一步重视。我国未来可能也会修正对高度近视的定义与国际接轨（下降到≤-5.00D为高度近视），以加强对患者的监控和重视。高度近视者如果还同时伴有黄斑、视神经和周边视网膜的退行性病变的就称为病理性近视，而后者发生诸如视网膜脱离、脉络膜新生血管（CNV）、黄斑变性、黄斑劈裂、青光眼等不可逆的致盲性并发症的风险会大幅提高。

目前的研究，亚洲近视患病率为80%，高度近视患病率为6.7~21.6%，病理性近视患病率为0.9%~3.1%。病理性近视无法恢复，其造成的视力损害也是不可逆的，所以只能加强儿童近视防控以避免发展为高度近视甚至病理性近视。

临床研究发现，近视发生越早（初发近视的年龄越小），近视进展持续的时间也越久，近视进展的速度也越快，最终成年后近视度数也越高。发生近视以后亚洲儿童平均每年近视进展1.00D，（而白种人平均每年近视进展0.50D）如果不做近视控制，以后很容易发展为高度近视。所以延缓近视初发年龄和近视进展速度，使得成年后近视能控制在-5.00D以内是避免高度近视并发症的有效方法。

二、低浓度阿托品在儿童近视控制中的效果

一）、低浓度阿托品儿童近视控制效果明确

已经有非常多的临床研究证据表明阿托品对儿童近视控制的有效性，而且浓度越高近视防控效果越好，但浓度越高副作用也越大，停用后近视反弹也越严重。目前的研究一致认为阿托品并非通过调节麻痹的作用来控制近视进展，而可能是作用于M1/M4受体起到近视控制的作用。表1 是近年来阿托品近视控制的19篇随机临床试验和队列研究的基线资料。近年来的研究一致认为0.01%浓度的阿托品滴眼液能有效减缓儿童近视进展而带来比较少的副作用。

目前我国药监局还未批准低浓度阿托品作为控制儿童近视进展使用。我国家长多自行配置滴眼液，或直接到新加坡、台湾购买。

表1 阿托品近视控制的一些随机临床试验和队列研究的基线资料

二）、阿托品的近视控制作用不是对人人都有效

然而临床上也观察到有一些患者使用阿托品后没有表现出近视控制作用，（2011年台湾的研究45%的儿童使用0.05%阿托品后近视6个月增加了0.5D以上，即1.0D以上/年），汇总为表2，这些对阿托品治疗效果不佳患者的共性是：年龄相对小，父母双方均近视、近视程度较高。所以，阿托品在近视控制的应答率个体差异也比较大。

表2 阿托品近视控制效果不佳率

三、使用阿托品做近视控制的副作用

阿托品常见的眼部副作用包括：畏光、看近困难、局部过敏等，其中畏光最常见，阿托品的浓度越高，越明显。在ATOM2的研究中， 0.1%和0.5%的阿托品组中近视力下降，停用26月后才完全恢复。提示长期使用中、低浓度阿托品对调节的影响也比较持久。

还有一些比较罕见的副作用包括：口干、脸红、头痛、血压升高、便秘、排尿困难、中枢神经系统障碍等全身性的反应。

而一些患者使用0.01%阿托品后也表现出瞳孔散大、眩光、调节麻痹等作用而引起不适，对这些患者要使用多少浓度的阿托品滴眼液才是安全有效的还需要进一步的临床探索。

四、阿托品做儿童近视控制的临床应用经验

由于白种人与亚洲人的虹膜色素不同，对阿托品的反应不同，虹膜色素少的白种人对阿托品的反应更敏感。欧美国家并未把低浓度阿托品作为儿童近视控制的常规用药（欧美主要使用阿托品作为睫状肌麻痹验光的药物），目前更多的是新加坡和台湾在使用。而且台湾使用阿托品作为近视控制手段已有15年的历史了。目前低浓度阿托品应用于近视还是以亚洲（尤其台湾、新加坡）为主，所以临床应用经验主要是指对亚洲人群。

台湾应用阿托品作为儿童近视控制的临床经验如下：

一）、基础检查

基础检查、评估应该包括：

1) 详细问诊。

2) 裂隙灯眼底检查。

3) 睫状肌麻痹验光（非常重要，排除“假性近视”）。

4) 近视分类：睫状肌麻痹验光后按等效球镜度（spherical equivalent refractive error ，SER）对近视做分类：SER＞+0.50D为远视，+0.50D≥SER＞ -0.50D为临界近视，SER≤-0.50D为近视（研究认为小学生睫状肌麻痹验光后SER＜-0.75D是临界近视，即很快会发生近视）。

二）、对未近视（远视和临界性近视）儿童的近视防控建议

远视和临界性近视的儿童应该注意养成良好的阅读习惯，每天2h的户外活动，避免连续近距离用眼。每半年或一年复查一次（年龄越小复查频率越高）直至16岁，观察近视进展的速度。

对于临界近视者，fang的研究中对50例儿童使用0.025%的阿托品作为近视预防性的使用观察1年，其中24名儿童的近视的发生率从54%下降到21%，但是目前还缺乏大规模临床试验和跟踪，这种预防性用药的做法带来的收益是否大于可能的风险还未知，因此不建议使用低浓度阿托品作为预防性使用。

三）、阿托品滴眼液的浓度

阿托品使用的最佳浓度还有待更多的临床研究探索，Cooper （2013）的研究认为，不引起临床症状（临床症状定义为：调节幅度<5D，瞳孔直径变化≥3mm和远距矫正后不能阅读J1的近距视标）的阿托品滴眼液浓度是0.02%。但我们认为该临床症状的定义太“宽松”，很多儿童对瞳孔直径扩大和调节变化非常敏感，在远未达到上述定义的临床症状时已经有不适主诉。所以临床上要特别注意对用药的儿童监测调节、近视力和瞳孔变化。

对于对低浓度阿托品反应不佳，近视控制效果不好的患者，Galvis V推荐每周或每两周使用一次高浓度的阿托品（0.5%~1%）

四）、使用阿托品近视控制的医患沟通

需要与家长充分沟通阿托品治疗的目的、检查的流程、各项检查的意义、可能出现的副作用、定期复诊的注意事项，治疗有效的标准。而且阿托品只是缓解近视进展，日间同样需要戴镜屈光矫正，而不能像角膜塑形一样日间不用戴眼镜，对于使用高浓度阿托品的儿童甚至还需要一副额外的阅读镜或验配双光镜/渐变镜。

五）、治疗周期

一般需要至少连续2年的治疗（最多持续到青春期），并密切观察屈光度的进展，同时足够的户外活动，良好的近距用眼习惯都要保持。

六）、治疗效果

治疗效果与年龄、近视程度、近视进展速度、父母是否近视等都相关。近视进展能控制在0.5D/年以内较为理想。

七）、低浓度阿托品近视控制的治疗策略

一般开始使用0.01%阿托品滴眼液，每晚睡前点眼一次。一般2~3周后会出现少量的远视化漂移（即近视度数轻度下降），可能与睫状肌基础张力放松有关。所以用药前的基线检查和用药后2~4周的复诊记录非常重要。之后每3个月复查一次，每次复查都使用充分的睫状肌麻痹验光。

定期复诊还包括眼轴测量、裂隙灯眼底检查、泪液分泌测试等，此外还应常规询问/检查是否有使用阿托品的全身反应，如眼干、过敏性结膜炎、面红、头痛、心脏不适等问题。

在户外时如果畏光的，还需要戴帽子、太阳镜/变色镜。

八）、低浓度阿托品的治疗流程

1) 一般起始量用0.01%的阿托品滴眼液，每晚睡前滴一滴；

2) 每6个月复诊，睫状肌麻痹验光，了解屈光度变化，连续观察2年；

3) 如果每年近视进展＜0.5D则表示近视进展稳定，2年后可以停止治疗，但继续观察近视进展情况；如果两年后近视进展又变快（近视进展≥0.5D/年），则再重新使用0.01%阿托品，同时强调户外活动；

4) 如果开始用一段时间后发现近视进展仍然很快（近视进展≥0.5D/年）则联合户外活动、角膜塑形镜，或增加阿托品浓度到0.05%，并一直使用到青春期（一般是14~16岁，台湾的一些眼科中心用到15~18岁）；

5) 停药时注意逐渐减少阿托品浓度，逐渐减量。浓度越高越需要避免骤停，以避免近视反弹。

图1总结了台湾的低浓度阿托品临床治疗流程

图1 低浓度阿托品的临床治疗流程图

五、我们的临床经验

一）、监控调节变化

使用阿托品治疗过程中，仍然需要验配合适的眼镜看远。但要注意如果调节影响较大，造成调节不足，那么看近时焦点就落在视网膜后形成远视性离焦（图2），而这种情况反而会造成近视进展增加。

图2 调节不足，看近时形成远视性离焦

所以在使用阿托品治疗的过程中监控调节的变化，包括调节幅度、调节灵活度、调节滞后，很重要。如发现使用低浓度阿托品后调节幅度下降，低于最小调节幅度（Hofstetter最小调节幅度经验公式=15-年龄/4）的按下述原则处理。

使用阿托品后调节下降的处理方案包括：

1) 对于使用低浓度阿托品后，调节力下降明显【调节幅度<6.0D，按33cm阅读距离（儿童常用近距阅读距离）调节刺激3D的两倍计算】的儿童，不建议首先阿托品治疗而建议角膜塑形镜。如一定要使用的，增加做调节训练，如果调节训练无效的验配双光镜或渐变镜看近。

2) 对于使用低浓度阿托品后，调节力下降，但够用的儿童：6.0D <调节幅度<（最小调节幅度-2D），同时做调节训练（hart表、双面镜）。

3) 需要使用中、高浓度阿托品治疗的儿童，调节幅度<4.0D的，还需要验配阅读镜（或双光镜/渐变镜）看近。

二）、交替使用高浓度阿托品是否可行？

现在也有给儿童双眼轮流使用高浓度阿托品治疗的家长，具体方案是：使用1%阿托品凝胶，双眼轮流使用，每周或每2周一次（即一周滴左眼、下一周滴右眼，以此类推）。我们认为这种用法有2个问题：①单眼睫状肌麻痹，用药眼不能看近，阅读时无双眼视，可能会造成外隐斜增加和影响双眼视的功能和发育；②畏光、眩光等副作用大。——我们不推荐长期使用。

三）、监控泪液的变化

临床研究发现长期使用低浓度阿托品可能会导致干眼。所以，我们在实践中还监控泪液分泌（Schirmer′s test）、泪膜破裂时间（BUT）和睑板腺（睑板腺红外线照像）的变化。用药过程中，有干眼症状的及时对症处理（人工泪液、热敷按摩睑板腺），必要时停止治疗或改用其他近视控制方案（如角膜塑形镜）。

六、小结

1. 低浓度阿托品对儿童近视进展有控制效果，但个体对药物的应答（疗效）和副作用有较大的差异。

2. 低浓度阿托品是需要长期使用的，过程中要监测儿童的调节变化，调节幅度下降少的 ，可以增加调节训练；调节幅度下降较多的可以验配近用阅读镜或双光镜/渐变镜。

3. 监控泪液和睑板腺变化，预防干眼。

4. 多数临床研究对象是6~13岁的儿童，提示该年龄段相对适合低浓度阿托品的应用。

5. 低浓度阿托品不建议预防性的使用，建议近视-1.00D以上才应用。

6. 阿托品的使用有相应的适应证，而且目前我国药监局还未批准低浓度阿托品作为控制儿童近视进展使用。患者（家长）应在正规医疗机构中有经验的医师指导下检查。

七、参考文献

【1】 World Health Organization. The impact of myopia and high myopia. Geneva, Switzerland: WHO; 2016.

【2】 Wong YL, Saw SM. Epidemiology of Pathologic Myopia in Asia and Worldwide. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2016 Nov/Dec;5(6):394-402.

【3】 Wu PC，Chuang MN, Choi J. Update in myopia and treatment strategy of atropine use in myopia control. Eye (Lond). 2018 Jun 11. doi: 10.1038/s41433-018-0139-7.

【4】 Gong Q, Janowski M, Liu L. Efficacy and Adverse Effects of Atropine in Childhood Myopia A Meta-analysis.JAMA Ophthalmol. 2017 Jun 1;135(6):624-630.

【5】 Shih YF, Chen CH, Chou AC, et al. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther. 1999;15:85–90.

【6】 Yen MY, Liu JH, Kao SC, Shiao CH. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol. 1989;21:180–2, 7.

【7】 Chua WH, Balakrishnan V, Chan YH, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology. 2006;113:2285–91.

【8】 Tong L, Huang XL, Koh AL, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine. Ophthalmology. 2009;116:572–9.

【9】 Chia A, Chua WH, Cheung YB, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia: safety and efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% doses (atropine for the treatment of myopia 2). Ophthalmology. 2012;119:347–54.

【10】 Chia A, Chua WH, Wen L, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia: changes after stopping atropine 0.01%, 0.1% and 0.5%. Am J Ophthalmol. 2014;157:451–7 e1.

【11】 Chia A, Lu QS, Tan D. Five-year clinical trial on atropine for the treatment of myopia 2: myopia control with atropine 0.01% eyedrops. Ophthalmology. 2016;123:391–9.

【12】 Shih YF, Hsiao CK, Chen CJ, et al. An intervention trial on efficacy of atropine and multi-focal glasses in controlling myopic progression. Acta Ophthalmol Scand. 2001;79:233–6.

【13】 Loh KL, Lu Q, Tan D, Chia A. Risk factors for progressive myopia in the atropine therapy for myopia study. Am J Ophthalmol. 2015;159:945–9.

【14】 Fang PC, Chung MY, Yu HJ, Wu PC. Prevention of myopia onset with 0.025% atropine in premyopic children. J Ocul Pharmacol Ther. 2010;26:341–5.

【15】 Zadnik K, Sinnott LT, Cotter SA, et al. Prediction of juvenileonset myopia. JAMA Ophthalmol. 2015;133:683–9.

【16】 Lee CY, Sun CC, Lin YF. Effects of topical atropine on intraocular pressure and myopia progression: a prospective comparative study. BMC Ophthalmol. 2016 Jul 19;16:114.

【17】 Yam JC, Jiang Y, Tang SM. Low Concentration Atropine for Myopia Progression (LAMP) Study: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial of 0.05%, 0.025%, and 0.01% Atropine Eye Drops in Myopia Control. Ophthalmology. 2018 Jul 6. pii: S0161-6420(18)30285-9.