中外圆桌对话：ADJUVANT谱写肺癌辅助治疗新篇章

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

芝加哥当地时间2017年6月5日上午8时，ASCO会场中巨大的Hall B1厅上，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授就ADJUVANT研究做了肺癌专场的开场口头报告，场内场外掀起一轮高潮，这一研究是否会改变早期肺癌辅助治疗的临床实践呢？肿瘤资讯有幸邀请到ADJUVANT主要研究者吴一龙教授，钟文昭教授，现任IASLC CEO Fred R. Hirsch教授和新加坡国立癌症中心及ASCO非小细胞、小细胞肺癌、其他胸部肿瘤专场主席的Daniel Tan教授就ADJUVANT研究展开圆桌讨论会。

钟文昭教授：提问吴教授，刚刚您汇报了ADJUVANT研究结果，引起了广泛而热烈的讨论。这一研究对于R0切除，N1／2阳性的EGFR突变型NSCLC而言，是一个非常重要的里程碑式的研究。您作为ADJUVANT研究的PI，请您谈谈这一试验的设计独特之处，以及与RADIANT和BR19研究有什么不同？

吴一龙教授：在ADJUVANT研究（CTONG1104研究）之前，既往的辅助TKI的研究设计都是，入组可手术切除的NSCLC，在辅助化疗后随机分配接受到TKI组或安慰剂组，BR19，RADIANT以及ADAURA研究。ADJUVANT研究设计，有几点我们精心考虑的。第一，入组人群上。在辅助阶段，IB-IIIA期是一类异质性很大的群体，我们发现IB期患者的5年生存率，甚至是10年生存率都是很高的。而II-IIIA期患者复发时间较短。这两类人群是不同，因此我们在研究设计时仅纳入N1/2阳性NSCLC，排除了IB期的患者。第二，RADIANT研究和BR19研究，都以阴性结果告终。我们注意到这两个研究中入组了太多IB期的患者，约占总人群的50%。而我们的研究设计初衷在于，在高危患者中，EGFR-TKI能否替代辅助化疗，而不是在辅助化疗后采用TKI维持。研究结果达到了主要终点，EGFR-TKI组的DFS为28个月，而化疗组仅为18个月，TKI能够显著延长10个月的DFS。

钟文昭教授：谢谢吴教授。ADJUVANT研究达到了主要终点。请教Fred R. Hirsch教授，您认为在ADJUVANT研究中，最重要的研究终点是什么？DFS还是OS？ADJUVANT研究结果显著延长了DFS，您认为这一研究会改变辅助治疗的临床实践吗？

Fred R. Hirsch教授：在回答这一问题之前，我想先谈谈这些研究的设计。ADJUVANT研究是非常重要的。因为，BR21和RADIANT的研究设计时，都不是专门针对EGFR突变的患者。基于此，我们非常需要一个专门针对EGFR突变患者辅助治疗的研究，而ADJUVANT是这一领域的第一个研究。中国研究者们应该为这一研究，以及研究设计感动骄傲，且这一研究取得了非常令人鼓舞的结果。由于辅助治疗的患者是潜在可根治的，因此我认为OS应该是最重要的终点。目前，虽然ADJUVANT研究DFS的结果非常令人满意，但OS数据还不成熟，我们需要等待进一步随访但结果。如果以OS作为主要关注点，我们还需要回答的问题是，在辅助治疗阶段使用过吉非替尼后，这类患者进展后如何用药？我对这一研究后续OS的结果非常感兴趣。但就当下而言，ADJUVANT研究DFS的结果还是非常鼓舞人心。关于这一研究结果今后能否改变临床实践，还想还需要等待进一步随访的结果。

钟文昭教授：事实上，目前关于EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线治疗临床研究汇总分析结果显示，EGFR-TKI对比化疗仅PFS有差异，但两组的OS是没有统计学差异的。请教Fred R. Hirsch教授和吴一龙教授，您们认为在早期患者和晚期患者中，这一问题会有差异吗？

Fred R. Hirsch教授：在晚期患者中，化疗组进展后cross-over到TKI组，是最终两组患者OS没有差异的主要原因。ADJUVANT研究中，允许化疗组患者进展后会交叉接受TKI治疗吗？（吴一龙教授：是的）如果是这样，那么这可能会最终影响OS的结果。因为ADJUVANT研究的交叉设计，DFS是非常重要的研究重点，因为OS会受到交叉设计的影响。

吴一龙教授：我同意Fred R. Hirsch教授的观点。OS是非常重要的研究终点，但对于部分患者而言，DFS同样重要。尤其是N1/2的患者，中位复发时间为1年半，采用辅助TKI治疗，我们可以延缓这部分患者的进展时间，同时还能降低治疗毒性。虽然，目前TKI还不能晚期替代化疗，但至少我们给了患者另一个选择。在我的临床实践中，我想很多患者会选择接受辅助TKI治疗，因为辅助化疗患者的耐受性较差。

Daniel Tan教授：在临床实践中，并不是所有患者都适合接受辅助化疗，尤其是长春瑞滨顺铂方案。在部分患者中，我们需要毒性更小的方案，如更少的中性粒细胞减少。我认为ADJUVANT研究中，DFS延长10个月是非常令人兴奋的。我想今后我们需要回答的问题是，辅助TKI的最佳时长？如伊马替尼辅助1年，3年和5年等。我想这一研究提出了更多值得我们进一步需要探索的问题，如在辅助阶段，我们如何更好的应用TKI？

Fred R. Hirsch教授：我非常赞同您提到的生活质量的问题。我们应该关注这类患者的生活质量。研究中，吉非替尼组的生活质量显著优于化疗组。此外，吉非替尼还降低了40%的疾病进展风险（HR 0.60）。基于这两点，吉非替尼用于辅助治疗更具优势。即使今后的OS数据显示两组没有差异，我想患者还是会优选TKI。未来，我们是否会改变临床实践，值得期待。目前美国也正在进行相关的研究。日本的WJOG6410L（IMPACT）研究结果何时报道呢？

吴一龙教授：日本的IMPACT研究预计在2年后报道结果。

Fred R. Hirsch教授：意味着我们还需要等待很久。事实上，目前已经有很多患者期待能规避化疗，所以这一临床研究的意义重大。

钟文昭教授：感谢3位教授对OS问题的讨论。下面我将和Daniel Tan教授就这一研究的其他细节展开讨论。第一，这个研究是TKI和化疗的头对头比较，而不是在辅助化疗后序贯TKI治疗；第二，关于TKI的最佳使用时间？1年，2年，还是3年？第三， TKI的用药时间（2年）远远长于化疗的用药时间。您如何看待以上问题？

Daniel Tan教授：这个研究有非常独特的设计。既往的研究都是采用在VP化疗后随机到TKI组或安慰剂组。当我们认识到TKI是一个疗效很好的药物时，我们是应该进行一个像ADJUVANT研究这样的设计--TKI能不能替代化疗？我想这两种设计回答的是不同的问题。当然，目前有一些正在进行的研究是VP后再接受TKI治疗的，期待这些研究的结果。关于，TKI的使用时长，我想请问吴教授当时研究设计时的考虑：是因为既往的研究都是使用2年TKI治疗，还是其他原因？

吴一龙教授：在研究设计时，我们发现，对于N1/2的患者，中位的DFS的为18个月-21个月。基于这一数据，我们认为2年是比较合理的。如果研究纳入IB期的患者，那么辅助TKI的使用时间可能要延长。所以我们选择使用TKI 2年，稍长于中位的DFS。

Daniel Tan教授：您认为2年会成为这一系列研究的标准治疗时长吗？

吴一龙教授：肺癌是不同于乳腺癌和胃肠间质瘤的，乳腺癌和GIST患者比肺癌生存期更长。如果肺癌的患者能获得更长，如3年或4年，那么我们可能会像乳腺癌和GIST肿瘤那样，探索多长时间的辅助治疗才足够。

Fred R. Hirsch教授：您认为3年后无复发率生存率下降的原因，是不是因为TKI的使用时长不够呢？

吴一龙教授：非常好的问题。从生存曲线来看，2年后吉非替尼组仍然是优于化疗组的，吉非替尼组生存曲线下降很平缓。化疗组在18个月后，有一个小的平台期，这个时候多数患者接受吉非替尼或其他的TKI，但之后曲线还是会继续下降。整个疾病过程中，吉非替尼组的生存曲线一直在化疗组之上。

Fred R. Hirsch教授：我们有一批接受长时间吉非替尼治疗的患者数据，显示吉非替尼安全性良好。在晚期NSCLC中，我们收集了一批接受吉非替尼治疗长达10年的患者，药物的长期耐受性良好。关于辅助TKI的时长，是我们后续仍需要探讨的问题。

钟文昭教授：我们知道辅助治疗的临床试验周期较长，如进行一个随机临床研究，通常需要7-10年。目前在肺癌中我们有很多少见的治疗靶点，如ALK融合，ROS1融合，c-MET扩增等。那么在辅助治疗阶段我们能否采用创新的研究设计，如“篮子试验”和“雨伞试验”呢？

Daniel Tan教授：传统的辅助临床研究，通常需要很长的时间，而这一过程中，肿瘤的治疗已经取得了很大的进展。那么这个时间我们在解释之前的研究结果时候，就会面临很多问题。我们或许可以尝试进行新辅助治疗的研究，评估患者对药物的敏感性，如根据患者对TKI的治疗疗效进行分层，指导术后辅助治疗的选择，TKI或辅助化疗。

Fred R. Hirsch教授：我完成赞同Tan教授的观点。目前，在美国和全球其他地区，都有进行一些新辅助治疗的研究，评估药物的敏感性和耐药机制，从而选择最有可能从治疗中获益的患者。未来，或许我们可以考虑新辅助联合辅助治疗的临床试验设计。

吴一龙教授：从ADJUVANT研究来看，未来，在可切除NSCLC中开展辅助靶向的研究，我认为合适的入组人群是II-IIIA期患者。应该排除IB期的患者，我认为这类患者的预后是不同的。这就是ADJUVANT研究告诉我的。

钟文昭教授：在您汇报完ADJUVANT研究后，收到了台下很多的挑战和争议。吴教授您能否客观的评价一下ADJUVANT研究？

吴一龙教授：ADJUVANT研究引发了很多质疑和争论。第一个争论点是，在辅助治疗阶段，患者应该先接受辅助化疗还是辅助TKI治疗？第二，辅助TKI的治疗时长。第三，关于治疗费用。阿姆斯特丹的Suresh Senan教授进行现场点评时提到，辅助吉非替尼治疗费用高，但辅助化疗的花费较少。但我们应该注意到，如果化疗组患者在很短的时间内，如2年后复发，还是需要接受TKI治疗，花费是一样的。可能辅助吉非替尼的治疗费用还要少于化疗，因为化疗组很快复发后，后续还需要接受TKI治疗。

Fred R. Hirsch教授：是的，吉非替尼的毒性更小，而化疗毒性带来的相应治疗费用也要考虑。

钟文昭教授：感谢各位教授，今天的讨论到此结束。

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