掀起研发、BD热潮的ADC赛道，引药企抢滩布局，谁能突围？

《圣经·旧约》有言：“太阳底下没有新鲜事”。

去年有荣昌生物将抗体偶联（ADC）药物维迪西妥单抗以26亿美元授权给西雅图基因，今年有礼新医药以超10亿美元将ADC药物LM-302授权给美国Turning Point公司、科伦药业以超13亿美元授权给默沙东的项目大概率是HER2 ADC药物或TROP-2 ADC药物。

有人不禁会问，在国内创新药企业纷纷“出海”遇阻的当下，为何国产ADC药物能频频受到跨国制药巨头的青睐？

相比于小分子靶向药、单抗等肿瘤治疗药物，ADC药物的临床治疗优势何在？目前ADC赛道市场竞争格局如何，还有谁能突围而出？

一、国内ADC药物license out项目频频

近年来，国内药企面临着集采与国家医保谈判政策带来的压力，加之创新药市场竞争愈发激烈，使得国内药企纷纷选择“出海”，在国际市场上寻求更大的市场蛋糕。

谈到快速实现国际化战略的高效方式，无疑是借助跨国药企强劲的商业化团队和销售渠道实现“借船出海”。基于此，国内药企频频掀起了license out（对外授权）热潮。

根据中泰证券研报披露，2021年国内药企共发生超过10次license out项目，包括百济神州、荣昌生物、上海医药、石药集团、君实生物等。

在重磅交易方面，百济神州与诺华授权替雷利珠单抗交易总额达22亿美元，荣昌生物以26亿美金（包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款）的总交易额将其自主研发的HER2 ADC药物迪西妥单抗授权给西雅图基因（Seagen），一举刷新了中国创新药单药出海交易金额新纪录。

2021年国内药企license-out案例 来源：公司公告，医药魔方，中泰证券研究所

截至目前，维迪西妥单抗已经获批两项适应症：

2021年6月，获得国家药监局附条件批准上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，成为国产首个自主研发并获批上市的ADC新药；

同年12月31日，获批用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，成为国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。

此外，荣昌生物还在积极开展维迪西妥单抗用于治疗HER2表达乳腺癌、胆道癌和非小细胞肺癌等多种实体瘤的临床研究。

维迪西妥单抗研发管线 来源：荣昌生物公司官网

今年，国内ADC药物license out项目更是频频发生。

5月5日，在天使轮获得泰格医药投资的礼新医药，将自主研发的靶向Claudin 18.2的ADC药物LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益，独家授权给美国Turning Point公司。

根据协议，Turning Point将支付礼新医药2500万美元的首付款，研发里程碑1.95亿美元及后续商业化里程碑，总金额超过10亿美元。此外，双方还可共同开发3个后续ADC产品，进一步拓展合作范围。

除此以外，国内大输液龙头科伦药业控股子公司科伦博泰于5月13日与默沙东签署许可协议修正案，将其生物大分子肿瘤项目A有偿独家许可给默沙东进行中国以外（中国包括中国大陆，中国香港、中国澳门和中国台湾）区域范围内的商业化开发。

根据协议显示，科伦博泰于许可协议生效时收到1700万美元一次性、不可退还的付款，于本协议修正案签署后收到3000万美元一次性、不可退还的付款，里程碑付款累计不超过13.63亿美元，并按双方约定的净销售额比例提成。

虽然科伦药业没有公布具体的合作项目，但根据科伦博泰公布的在研管线来看，此次授权合作的产品很可能是HER2 ADC药物（A166）或者TROP-2 ADC药物（SKB264）。

二、License交易掀热潮，2021年ADC药物合计营收超50亿美元

在诸多肿瘤治疗方式中，无论是副作用大的常规化疗药物，还是由于异质性导致精准疗法的肿瘤清除能力有限的小分子靶向药、单抗药物，均存在一定的缺陷。

而作为小分子药物和单抗结合体的ADC药物，有着非常好的靶向肿瘤杀伤效果，不仅具有小分子药物对肿瘤细胞极高的杀伤能力，还具备了单抗药物的特异性特点（选择性杀伤靶向细胞、更强的疗效），因而在全球掀起了研发热潮。

ADC药物与其他肿瘤治疗药物的对比 资料来源：维普医学，国海证券研究所

近年来，随着被称为“魔法子弹”、“生物导弹”的ADC药物陆续获批上市，加之优异的临床治疗优势，使得License交易热情高涨。

2019-2021年，全球ADC领域License及并购交易超过400亿美金。其中，第一三共制药在2019年将HER2 ADC药物DS-8201以69亿美元授权给阿斯利康（AZ）后，又在2020年将TROP-2 ADC药物DS-1062以60亿美元授权给AZ；全球抗病毒龙头吉利德科学更是于2020年9月斥资210亿美元溢价108%收购Immunomedics公司，获得TROP-2 ADC药物Trodelvy，一时轰动全球。

国内方面，近年来ADC药物License in交易也同样掀起了热潮。

2019年，云顶新耀以8.35亿美元向Immunomedics公司引进Trodelvy在大中华区、韩国和部分东南亚国家研发、注册和商业化的独家权利；2020年，齐鲁制药与Sesen Bio公司达成独家授权协议，获得用于治疗膀胱癌的ADC药物Vicineum在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发和商业化权利。

正在加速转型创新药的华东医药，于2020年以3亿美金与美国ImmunoGen达成协议，获得IMGN853在大中华区的独家临床开发及商业化权益后，又在今年与德国Heidelberg Pharma达成战略合作，以9.3亿美元一口气引进后者4款ADC新药。

另外，乐普生物、君实生物、信达生物等都有通过合作引进的方式布局ADC药物。

那么，从获批情况来看，目前全球共有14款ADC药物获批上市，适应症多集中在实体瘤和血液瘤，如乳腺癌、宫颈癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤；国内共有4款ADC药物获批上市，除了国内自研的维迪西妥单抗以外，还包括Seagen/武田的维布妥昔单抗（Adcetris，CD30）、罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，HER2）和辉瑞的奥加伊妥珠单抗（Besponsa，CD22）。

从市场角度来看，根据医药魔方数据显示，2021年全球ADC药物市场规模已超过50亿美元，已实现商业化的ADC药物销售额呈现增长态势。

在获批的ADC药物中，罗氏的恩美曲珠单抗（Kadcyla，HER2）商业化表现最佳，2021年收入达21.8亿美元，西雅图基因的维布妥昔单抗（Adcetris，CD30）去年销售额也达到了13亿美元，而维迪西妥单抗上市半年就实现了8400万元的销售收入。

三、TROP-2 ADC药物竞速赛

如前所述，全球许多药企已经纷纷抢滩布局ADC赛道，掀起了一股股研发热潮。

从在研管线情况看，根据西南证券研报显示，全球一共有400个公布的ADC候选药物在研，集中于常见靶点的候选药物有136个，其中有53个靶向HER2，其次是EGFR、CLDN18.2等，同时，适应症更多往实体瘤延伸，主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤占比约18%。

另外，中国企业在研的ADC候选物一共有144个，覆盖超过10种靶点，其中65个ADC候选药物集中于热门靶点，由于国内ADC药物研发尚处于起步阶段，基于成熟靶点HER2的研发布局最多（28个），其次是CLDN18.2、TROP-2、EGFR。

可见，国内争相布局的HER2 ADC已经呈现出靶点同质化现象，不久后将上演红海市场的竞争。因此，有着泛癌种靶点潜力的TROP-2靶点，成为了ADC药物研发新的战场。

TROP-2靶点全称为人滋养细胞表面抗原，是重要的肿瘤发展因子，在正常组织中表达量很低，其高表达于多种肿瘤、各种人类上皮癌中，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。同时，TROP-2靶点还可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，使其成为开发ADC药物新的热门靶点。

目前，全球在研的TROP-2 ADC药物，包括吉利德科学的Trodelvy、阿斯利康/第一三共的DS-1062、科伦药业的SKB264、君实生物/多禧生物的JS108，以及百利药业的BL-M02D1、诗健生物的ESG-401、复旦张江的FDA018等均已获批进入临床。

Trodelvy：

Trodelvy是一种由7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）组成的ADC，由靶向TROP-2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子CL2A以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）组成，药物-抗体比高达（DAR）7.6:1，药物通过与TROP-2蛋白结合，将高浓度SN-38递送至肿瘤细胞，SN-38作为拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物，抑制肿瘤细胞的DNA及RNA合成而发挥临床疗效。

Trodelvy的临床开发集中在多类经选定实体肿瘤上，包括转移性三阴性乳腺癌mTNBC、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌HR+/HER2-mBC、转移性尿路上皮癌及非小细胞肺癌等。

2020年4月，FDA加速批准Trodelvy用于治疗曾接受至少二线治疗转移性疾病疗法的mTNBC成年患者，这是FDA批准的首个治疗TNBC ADC药物，也是全球首个获批的靶向TROP-2的ADC药物；2021年4月，Trodelvy获FDA加速批准第二项适应症，用于治疗先前接受过含铂化疗、还接受过一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

如前所述，云顶新耀拥有Trodelvy在大中华区、韩国和部分东南亚国家研发、注册和商业化的独家权利。

2022年1月，Trodelvy的mTNBC（3L）适应症于新加坡获批上市；相同适应症在国内上市的申请已经于2021年5月获得国家药监局受理并纳入优先审评，由于目前国内尚无同靶点药物获批上市，如果顺利获批，将成为国内首款上市的TROP-2 ADC药物。

另外，Trodelvy在韩国、中国台湾和中国香港地区的上市申请也获得了监管机构或药政部门受理。

目前，云顶新耀正在开发将Trodelvy用于治疗激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)转移性乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌和宫颈癌。

云顶新耀Trodelvy在研管线情况 来源：2021年公司财报

DS-1062：

Dato-DXd（研发代号：DS-1062）由人源化抗TROP-2 IgG1单克隆抗体，拓扑异构酶1抑制剂DXd和基于四肽的可裂解连接子(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸，GGPG)三部分组成。

对比来看，DS-1062仅采用了DAR=4的设计，药物的整体毒性有所下降，而Trodelvy可结合7-8个SN-38分子，有着高抗体与有效载荷比、SN38的超毒性以及杀死周围肿瘤细胞的能力，更具临床治疗优势。

2022年4月，Dato-DXd联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗无驱动基因改变的未经治疗的晚期或转移性PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者的III期临床在国内启动。

SKB264：

SKB-264由重组抗TROP-2人源化单克隆抗体、含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子和拓扑异极酶抑制剂 KL610023三部分组成。

目前，SKB264针对至少经二线治疗失败的晚期或转移性三阴乳腺癌患者的III期临床试验已经于2022年4月获国家药监局批准开展，其他II期拓展适应症包括胃癌、SCLC、NSCLC、卵巢癌等，已完成阶段性入组，正在密切跟进疗效数据。

JS108（DAC-002）：

JS108为注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196偶联剂，目前正在国内开展I期临床研究，适应症包括TROP-2 阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等。

2019年，君实生物斥资2.7亿元向杭州多禧生物引进DAC-002（JS108），在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。

参考资料：

1.《20220104-西南证券-创新药行业报告：创新时代大潮来临，中国迎来新药收获期》

2.《20220328-西部证券-云顶新耀-B-1952.HK-首次覆盖：“引进来”多领域布局，战略储备合作自研管线》

3.各公司财报、公告、官网