「诺华肿瘤CANA学院」2019 ESMO ASIA 重磅研究设计报道 | 晚期肺癌一线新疗法-卡那奴单抗或成新型重磅药

2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于11月22日至24日在新加坡举行，会议由ESMO主办，本届ESMO ASIA汇聚肿瘤领域的医学专家和学者，共享学术盛宴。在大会第二日Poster Display Session对卡那奴单抗（Canakinumab，ACZ885)和CANOPY-1研究设计进行了介绍（海报编号：532TiP）。北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任王子平教授对该大会报道进行了点评。

专家简介

王子平教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任，主任医师/教授

中国医药教育协会、肿瘤化疗专业委员会主任委员

中国老年学和老年医学学会、老年肿瘤专业委员会、肿瘤与微生物学专委会主任委员

中国老年学和老年医学学会、老年肿瘤专业委员会、肺癌分委会副主任委员

全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员

非小细胞肺癌NCCN中国版专家组秘书

中华内科学杂志、中华肿瘤学杂志等编委

肺癌领域仍旧存在巨大待填补空白

目前为止，肺癌的治疗仍存在未被满足的治疗需求。全球癌症数据显示，肺癌约占2012年所有新发癌症的13％，是导致癌症死亡的主要原因。在美国，肺癌仍然是引起癌症患者死亡的第一大癌症。肺癌始终居我国恶性肿瘤死亡率的第1位，且死亡率也呈现增长趋势。至2014年，肺癌仍为我国恶性肿瘤发病的第1位，每年新发病例约78.1万[1]。

世界范围内，肺癌带来的死亡超过了结肠癌、乳腺癌和前列腺癌引起的死亡的总和，据估计每年有180万例肺癌新确诊病例[2,3]。目前，靶向治疗和免疫治疗的创新药物已改变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。而免疫治疗的新药物发现也偶有惊喜，2017年一款针对心血管疾病的新型消炎药卡那奴单抗的研究发表在《新英格兰医学杂志》，结果意外地发现了它的另一个神奇作用：大幅降低肺癌发生率和死亡风险！本届ESMO ASIA年会上，诺华公布了这项研究的设计方案，详情如下。

卡那奴单抗与CANOPY研究

免疫原性新抗原和炎症基因的表达一直是研究热点所在，肿瘤细胞的炎症反应在肿瘤发生、发展中发挥了举足轻重的作用。炎症细胞因子白细胞介素-1β (IL-1β) 是肿瘤炎症反应的主要驱动因子。其在肿瘤中分泌，可促进免疫抑制性细胞的浸润导致促进肿瘤形成的微环境。有研究显示，IL-1β 在多个癌症中升高，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、唾液腺癌、头颈癌和黑色素瘤[4,5]。

卡那奴单抗是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β 抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制。临床前研究也证实 IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性。2017年发表在《新英格兰医学杂志》的大型III期CANTOS研究显示[6]，卡那奴单抗显著降低肺癌发生率和死亡率，且与剂量有关，在使用卡那奴单抗治疗的患者中肺癌死亡率降低了77%，肺癌发生率降低了67%。CANTOS研究作为首个III期临床研究支持抑制白细胞介素-1β可减少肺癌发生与死亡风险。临床前和临床研究的证据为卡那奴单抗在肺癌中的潜在疗效提供了依据，基于此，在肺癌中开展了一系列关于卡那奴单抗用于NSCLC患者的研究——CANOPY研究，该研究将跨越肺癌的多个疾病分期、和多线治疗应用。其中，一线CANAPY-1研究正在进行当中，并在中国多个中心开展，目前正在进行入组工作。

卡那奴单抗作用模式图

CANOPY-1研究和研究设计

CANOPY-1 (NCT03631199)是一项安慰剂对照的III期随机双盲临床研究[7]，旨在评估帕博利珠单抗+铂类为基础的化疗±卡那奴单抗用于初治IIIB/IIIC-IV期鳞状和非鳞状NSCLC的疗效和安全性。关键入组标准为：初治、经组织学证实的 IIIB/IIIC 期或 IV 期 NSCLC，依据RECIST 1.1 评估有可测量病灶，ECOG PS 评分为0或1、无EGFR 敏感突变或 ALK重排突变。

该研究包括两个部分，第1部分的三个队列分别纳入9例患者，A、B、C队列患者分别接受卡那奴单抗（200 mg，皮下注射，Q3W）+帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，Q3W）+铂类为基础的化疗[队列A(非鳞状)，卡铂+培美曲塞；队列B(非鳞状)，顺铂+培美曲塞；队列C(鳞状或非鳞状)，卡铂+紫杉醇]四个周期的诱导治疗。

第2部分III期研究纳入约600例患者，按1:1比例随机分配接受卡那奴单抗+帕博利珠单抗+含铂双药化疗(非鳞状：卡铂或顺铂+培美曲塞；鳞状：卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇)（诱导治疗）。帕博利珠单抗和化疗将按批准剂量使用。分层因素包括：PD-L1状态、地域和组织学类型。这在两部分研究中，患者均接受4个周期的诱导治疗(卡那奴单抗+帕博利珠单抗+化疗)，序贯维持治疗(帕博利珠单抗+卡那奴单抗±培美曲塞)，直至疾病进展。

主要终点为确定联合治疗中卡那奴单抗的III期研究推荐剂量（RP3R）（第1部分），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（第2部分）。次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性、药物动力学（PK）和缓解持续时间（DOR）（第1部分和第2部分）。研究第1部分已完成。基于联合治疗中卡那奴单抗的RP3R为200mg Q3W，第二部分正在进行中。该研究现在也在北京肿瘤医院也正在进行病人入组。

王子平教授最后提到在非小细胞肺癌一线治疗中使用促进肿瘤炎性抑制剂（IL-1β抑制剂），PD-1抑制剂和化疗联合使用的试验结果非常令人期待。希望这种强强联合的方案达到预期效果并填补现在存在的空白。

本实验目前在中国多个中心正在入组非小细胞肺癌晚期一线患者（信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”）

参与单位：

参考文献：

1. Zeng H，Chen W，Zheng R，et a1．Changing cancer survival in China during 2003··15-,a pooled analysis of 17 population·-based cancer registries[J]．Lancet GIob Health，2018，6(5)：e555-e567．DOI：10．1016／$2214-109X(18)30127．X．

2. World HealthOrganization. Estimated number of deaths, both sexes, worldwide in 2012.WorldHealthOrganization.http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-pie?mode=cancer&mode_population=continents&population=900&sex=0&cancer=11&type=1&statistic=0&prevalence=0&color_palette=default.Accessed January 2017.

3. World HealthOrganization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012:Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. LungCancer. Available at http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=lung. Accessed February2017.

4. Dhimolea E. mAbs 2010;2:3–13; 2. Gram H. Curr Opin Chem Biol 2016;32:1–9;

5. Multhoff G, et al. Front Immunol 2012;2:98.

6. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10105):1833–1842. doi:10.1016/S0140-6736(17)32247-X

7.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results cond=&term=NCT03631199+&cntry=&state=&city=&dist=