6月，最值得看的30篇菌群与肠道健康文献
2020年6月，根据“热心肠因子”计算的30篇必读文献。
如何防癌？听听美国癌症协会怎么说
CA - A Cancer Journal for Clinicians——[292.278]
① 维持健康体重，限制久坐，成人保持75-300分钟/周中高强度体力活动，儿童和青少年保持每天至少1小时中高强度活动；② 食用营养含量高的食物、各种深绿色、红色和橙色蔬菜、富含纤维的豆类、各种颜色的水果、全谷类食品等；③ 限制摄入红肉和加工肉类、含糖饮料、深加工食品和精制谷物产品，严格限制酒精摄入；④ 公共、私营和社区组织应开展合作，提供人们可负担的、有营养的食品，提供安全、愉快和方便的体育活动机会，限制所有人饮酒。
【主编评语】
美国癌症协会（ACS）公布了针对癌症预防的饮食和体育运动指南。如果个人要真正有机会选择健康的行为，一个支持性的社会和物质环境是必不可少的。因此该指南不仅对个人在饮食和体育活动模式方面的选择提出了建议，同时也对社区行动提出建议。在个人层面上，要保持健康的生活饮食习惯。在社区层面上，各级组织应展开广泛合作，为人们提供可负担的、健康的食物，以及安全方便的体育活动机会。（@Lexi）
【原文信息】
American Cancer Society Guideline for Diet and Physical Activity for cancer prevention
2020-06-09, doi: 10.3322/caac.21591
Science：抗菌肽的特性及其应用的进化（综述）
Science——[41.845]
① 抗菌肽(AMPs)是多细胞生物免疫防御的重要组成部分，目前正作为抗感染药物开发;② 传统观点认为AMPs具有广谱活性和简单的动力学，但最近证据表明，AMPs具有意想不到的特异性和高协同能力;③ 通过对AMP基因的分子进化和群体遗传学的深入研究，揭示了其多态性的自适应维持和活性的自适应丧失;④ AMPs有降低目标微生物耐药性进化的特性，可互相之间或与抗生素协同作用；⑤ 在临床转化前要了解其自然生物学，以提高疗效、减少副作用和避免耐药性。
【主编评语】
抗菌肽（AMPs）是一类具有抗菌、抗病毒和抗真菌活性的小蛋白，有抗感染作用，是潜在的抗生素替代物。AMPs多样性和有效性使其成为临床应用的值得期待的候选药物，部分研究已经进入临床试验阶段。Science近期发表了一篇综述文章，系统介绍了AMPs的自然生物学和进化，药效学和多种协同作用有降低细菌耐药性进化的可能，对其自然生物学特性和进化过程的的了解有利于抗菌肽在医学和农学等方面的应用转化，避免重蹈抗生素耐药危机的覆辙。（@迟卉）
【原文信息】
Antimicrobial peptides: Application informed by evolution
2020-05-01, doi: 10.1126/science.aau5480
Nature Reviews：免疫疾病中的宿主-菌群互作（综述）
Nature Reviews Microbiology——[34.209]
① 肠道屏障抑制对共生菌群的过度免疫应答，菌群易位参与肠内外多种免疫疾病的发病机制；② 口腔、皮肤及呼吸道菌群也可影响相应部位乃至全身的免疫应答；③ 免疫疾病通常涉及遗传因素、环境因素与菌群的复杂互作；④ 菌群通过影响Th细胞分化、旁位活化、表位扩展、分子模拟、激活双重识别性TCR等方式调控免疫耐受；⑤ 真菌与病毒也参与自身免疫的发生发展，利用抗生素、疫苗、饮食调控、噬菌体疗法等靶向调控菌群或是治疗免疫疾病的潜在策略。
【主编评语】
宿主-菌群互作是免疫系统发育的基础，菌群-免疫互作平衡的破坏可促进免疫介导疾病的发生发展。《Nature Reviews Microbiology》上发表的一篇综述文章，详细讨论了肠道、口腔、皮肤及呼吸道菌群如何调控宿主的免疫耐受，并在遗传因素及环境因素的影响下，调节免疫介导疾病的易感性、发病及持续。同时，该综述展望了未来通过靶向调控菌群以恢复免疫耐受及稳态，从而治疗免疫疾病的潜在可能。（@szx）
【原文信息】
Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases
2020-05-26, doi: 10.1038/s41579-020-0367-2
肠道屏障及菌群如何影响肝脏疾病（综述）
Gastroenterology——[17.373]
① 肠道屏障受损导致菌群易位进入血液，通过门静脉进入肝脏，激活Kupffer细胞的TLR4以诱导先天性免疫应答，促进肝脏炎症，肝脏可通过分泌胆汁酸影响肠道；② 肠道屏障受损和菌群失调可能与酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、原发性硬化性胆管炎、肝硬化、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌的发病机制有关；③ 靶向肠道菌群及其代谢产物、阻止LPS和其他细菌毒素进入循环系统、靶向胆汁酸信号通路或是治疗肝脏疾病的有效策略。
【主编评语】
肠道屏障功能障碍及肠道菌群失调可促进肝脏疾病的发展。来自Gastroenterology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群失调及肠道屏障功能受损在促进肝脏疾病发生发展中的作用机制，并讨论了通过调节肠道菌群组成、抑制细菌毒素易位、靶向胆汁酸信号通路等方式治疗肝脏疾病的潜在可能。（@szx）
【原文信息】
Contribution of the Intestinal Microbiome and Gut Barrier to Hepatic Disorders
2020-06-19, doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.077
菌群-药物互作可影响疗效（综述）
Gut——[19.819]
① 常用的非抗生素药与肠道菌群之间存在复杂的双向相互作用；② 质子泵抑制剂、二甲双胍等常用药会影响肠道菌群的组成和功能；③ 质子泵抑制剂诱导的肠道菌群改变会导致定殖抗性降低和肠感染（包括艰难梭菌感染）；④ 肠道菌群组成与抗肿瘤反应及免疫检查点抑制疗法的临床疗效有关；⑤ 肠道菌群可通过酶转化药物结构、改变药物生物利用度、生物活性或毒性提高药物有效性和安全性；⑥ 了解肠道菌群和常用药物的互作关系，有利于改善菌群优化治疗。
【主编评语】
肠道微生物与常用非抗生素药物之间的相互作用是复杂和双向的。Gut近期发表综述，探讨了肠道菌群与药物之间的双向作用，描述了常用非抗生素药物引起的肠道菌群的变化及其潜在的临床后果，并总结了微生物群对药物疗效的影响及其在免疫治疗中的作用，值得阅读。（@迟卉）
【原文信息】
Interaction between drugs and the gut microbiome
2020-05-14, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320204
Nature：肝-脑-肠神经弧，调控肠道免疫稳态
Nature——[42.778]
① 肝脏迷走神经感觉传入神经纤维能间接感知肠道微环境（如菌群信号），并将信号传递到脑干孤束核，再经迷走副交感神经传至肠神经元，形成肝-脑-肠神经弧；② 该神经弧信号可激活肠道抗原呈递细胞（APC）的毒菌碱乙酰胆碱受体（mAchR），诱导APC表达ALDH，促进视黄酸合成，从而诱导和维持肠道中的外周调节性T细胞（pTreg）；③ 在结肠炎小鼠模型中，切断从肝到脑干的左迷走神经感觉传入，会导致结肠pTreg减少，增加结肠炎易感性。
【主编评语】
肠-脑轴与炎症性肠病和一些神经疾病存在密切关系，但目前人们对肠脑交流在维持肠道免疫稳态方面的作用仍所知甚少。《Nature》最新发表的一项研究，在小鼠中鉴定出一个肝-脑-肠神经通路，其神经信号参与调控肠道中的调节性T细胞。靶向这一神经回路的干预方法，或许能用于改善IBD、肠道感染和肠道癌症等多种疾病。（@mildbreeze）
【原文信息】
The liver–brain–gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut
2020-06-11, doi: 10.1038/s41586-020-2425-3
Nature：肠道菌产生的神经递质，调节宿主线虫的感官行为
Nature——[42.778]
① 定植于线虫肠道的普罗威登斯菌，能通过其表达的芳香酸脱羧酶生成神经递质酪胺；② 细菌产生的酪胺能弥补线虫对自身酪胺生物合成的需求，并影响线虫的感官决定，减少其对辛醇的规避；③ 细菌产生的酪胺经线虫的酪胺β-羟化酶转化为章鱼胺，后者作用于ASH伤害感受性神经元上的章鱼胺受体OCTR-1，来调节线虫的厌恶嗅觉反应；④ 定植了普罗威登斯菌的线虫在食物选择时呈现对这类细菌的偏好，这种偏好性依赖于细菌产生的酪胺和线虫的章鱼胺信号。
【主编评语】
肠道菌群可产生多样化的代谢产物，有些具有神经调控作用。《Nature》发表的一项最新研究，以线虫为模型，报道了一种菌群-肠-脑轴调控机制。该研究发现，一种由特定肠道共生细菌产生的神经调节物质，能模仿同源宿主分子的功能，从而操纵宿主的感官决定，影响线虫的食物偏好，促进双方共生。（@mildbreeze）
【原文信息】
A neurotransmitter produced by gut bacteria modulates host sensory behaviour
2020-06-17, doi: 10.1038/s41586-020-2395-5
Nature：肠道菌胆汁酸代谢研究再获重要进展
Nature——[42.778]
① 对细菌的7α-脱羟基代谢途径中的酶进行纯化和分析，在体外重构了该通路，解析了其中的还原反应部分；② 7α-脱羟基作用只需bai操纵子中的6个酶（BaiB/CD/A2/E/F/H）即可完成完整的8步反应，将胆酸转化为DCA；③ 胆汁酸分子甾体骨架中的A-B环会被短暂转化为一种高度氧化的中间体，作为之后BaiH和BaiCD两种Fe-S黄素酶介导的关键还原反应的底物；④ 用3个接合质粒将该通路完整转化到生孢梭菌中，获得的工程菌株具有产生DCA和LCA的能力。
【主编评语】
肠道菌群可生成多种次级胆汁酸，其中含量最丰富的包括脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA），这些胆汁酸及其衍生物对于宿主生理功能和健康有重要影响。肠道中的特定细菌能通过7α-脱羟基作用将胆酸和鹅去氧胆酸分别转化为DCA和LCA，该代谢过程由编码8个基因的bai操纵子介导。此前研究主要揭示了这一途径中的氧化反应步骤机制，还原反应部分仍有待阐释。《Nature》发表的一项新研究，详细解析了7α-脱羟基途径的完整反应步骤，并通过遗传工程方法将该生物合成通路转入到原本没有7α-脱羟基作用的生孢梭菌中，并在无菌小鼠中证实了这种工程菌能产生DCA。这些工作为解析肠道菌代谢途径提供了一个范例，也为进一步研究靶向肠道细菌调控胆汁酸库的方法提供了新起点。（@mildbreeze）
【原文信息】
A metabolic pathway for bile acid dehydroxylation by the gut microbiome
2020-06-17, doi: 10.1038/s41586-020-2396-4
Cell：睡眠太少促早死，是因为伤在肠道？
Cell——[38.637]
① 严重睡眠剥夺能导致果蝇早死；② 使用3种不同的睡眠剥夺方法发现，缺乏睡眠能导致活性氧（ROS）在果蝇肠道（而非其它组织器官）大量积累，引起氧化应激反应（如DNA损伤和细胞死亡），这些异常在停止睡眠剥夺后能逐渐恢复；③ 小鼠中，睡眠剥夺也导致ROS在肠道积累（尤其是小肠），引起氧化应激和细胞损伤；④ 肠内ROS积累是驱动早死的原因，口服补充抗氧化剂或在肠道表达抗氧化酶以防止ROS在肠内积累，能使缺乏睡眠的果蝇恢复正常寿命。
【主编评语】
缺乏睡眠损害健康，在多种模式生物中，严重的睡眠剥夺可导致动物早死，但是人们并不清楚这个现象背后的原因和机制。《Cell》最新发表了一项来自哈佛医学院的研究，发现睡眠不足可导致肠道内积累大量活性氧自由基，引起肠道的氧化应激损伤，并在果蝇中证明这种肠内的活性氧积累正是严重睡眠不足促进早死的原因。对于改善睡眠不足带来的健康问题，这项研究或许能提供一些新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut
2020-06-04, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.049
Cell：鉴定不同个体肠道菌群药物代谢作用的新方案
Cell——[38.637]
① 基于单一粪便样本的研究，初步建立了可被菌群代谢的药物（MCM）的筛选方法，并通过该方法鉴定获得45种新MCM药；② 采用更严格的方法确定最佳培养基、定量药物和代谢物以及鉴定未知代谢物，优化实验方案；③ 使用新方案对20名捐赠者的样本和23种药物进行分析，发现肠道菌群代谢药物存在个体差异；④ 结合宏基因组功能信息，鉴定获得了参与药物代谢的具体微生物衍生酶，证明了该方法的生化潜力；⑤ 在小鼠中验证了菌群对卡培他滨的去糖基化作用。
【主编评语】
药物微生物组是菌群研究的新兴热点之一。近期的许多研究表明，肠道菌群的差异或可解释部分药物在个体间的药效差异。然而由于微生物组的复杂性，以及在多种条件下测试数百种药物和数千种代谢产物的巨大技术挑战，导致目前缺乏关于肠道菌群代谢药物的系统性研究。而该研究所提出的MCM-Screen定量实验方案，为药物微生物组的研究提供了新手段，或将进一步推动药物微生物组的发展。有兴趣的读者不妨搭配着阅读之前发表的另一篇关于肠道菌群药物代谢作用的系统性研究（查看文章）。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
【原文信息】
Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome
2020-06-10, doi: 10.1016/j.cell.2020.05.001
Cell：肠道菌群如何影响人体对霍乱感染的易感性和抵抗力
Cell——[38.637]
① 比较健康人和霍乱患者的肠道菌群，发现霍乱弧菌更易定植在肠道菌群发生失调的个体中；② 与移植失调状态的肠道菌群的乳鼠相比，移植健康菌群的乳鼠中霍乱弧菌的定植数量和毒力基因的表达显著减少；③ 移植来自不同健康人的肠道菌群的乳鼠对霍乱弧菌的抵抗力不同；④ 经筛选发现Blautia obeum能将牛磺胆酸盐转化为胆盐/胆酸，从而抑制牛黄胆酸盐诱导的霍乱弧菌毒力基因的表达；⑤ 肠道菌群中胆盐水解酶的水平会影响霍乱患者的疾病结局。
【主编评语】
过去的研究比较了霍乱患者和其未发生疾病症状的家庭成员的肠道菌群的差异，但是关于肠道菌群组成差异是否会影响宿主对霍乱弧菌等病原体的抵抗力和敏感性的研究很少，而《Cell》发表的这项研究为我们带来了新的见解。这一研究说明，我们肠道菌群的组成或会通过胆汁代谢影响宿主对肠道病原体的易感性，为未来通过微生物组疗法预防霍乱等疾病带来了新希望。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
【原文信息】
Interpersonal Gut Microbiome Variation Drives Susceptibility and Resistance to Cholera Infection
2020-06-16, doi: 10.1016/j.cell.2020.05.036
Cell：牙周炎“坏细菌”加剧肠道炎症的双重机制
Cell——[38.637]
① 牙周炎症可加剧小鼠的肠道炎症；② 牙周炎导致口腔中的致病共生菌增多，包括多种克雷伯菌属和肠杆菌属细菌；③ 这些大量积累的致病共生菌可被摄入并在发炎的肠道内异位定植，激活结肠单核吞噬细胞的炎性体介导的IL-1β生成，增加炎症反应；④ 另一方面，牙周炎可诱导在口腔中产生与口腔致病共生菌反应的Th17细胞；⑤ 结肠炎期间，这些Th17细胞可迁移至发炎的肠道，被移位至肠道的口腔致病共生菌激活，加重肠道炎症。
【主编评语】
越来越多的研究显示，口腔中的致病共生菌可能是一些疾病（特别是肠道疾病）的重要诱因和帮凶。《Cell》最新发表的一项研究发现，牙周炎导致的口腔致病共生菌增多，能加剧结肠炎。一方面，这些“坏细菌”在口腔炎症时大量积累，可移位到发炎的肠道中定植下来，直接增加肠道的炎症反应；另一方面，牙周炎发生时，这些菌还能通过诱导能迁移至肠道的致病性Th17细胞，来间接加剧肠道炎症。这些发现说明，口腔和肠道在菌群和免疫两个层面上都是紧密相连的，保护肠道健康一定不能忽视口腔健康。（@mildbreeze）
【原文信息】
The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis
2020-06-16, doi: 10.1016/j.cell.2020.05.048
Cell：免疫治疗诱导结肠炎，哪些免疫细胞起了变化？
Cell——[38.637]
① 纳入免疫检查点抑制剂（CPI）治疗后发生和未发生结肠炎的患者以及健康对照，用单细胞技术分析结肠组织样本中的免疫细胞；② 发生结肠炎的患者中，CD8+组织驻留记忆T细胞分化产生大量细胞毒性效应T细胞，可以解释为何CPI能很快诱发结肠炎；③ CTLA-4+调节性T细胞也增多并持续存在，提示结肠炎不是这些细胞缺失引起的；④ 鉴定出髓系细胞和T细胞中高表达的若干细胞因子、趋化因子和表面受体，或能作为结肠炎和其他CPI相关炎症的治疗靶点。
【主编评语】
靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断治疗，可用于治疗癌症，但也存在引发包括结肠炎在内的严重炎症反应副作用。《Cell》最新发表的一项研究，用单细胞技术分析了免疫检查点阻断治疗相关结肠炎患者的肠道组织样本，揭示出其炎症反应相关的细胞和分子通路，并鉴定出若干潜在的治疗干预靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
Molecular Pathways of Colon Inflammation Induced by Cancer Immunotherapy
2020-06-29, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.001
Nature子刊：定向重塑肠道菌群，或能防治吃出来的动脉粥样硬化
Nature Biotechnology——[36.558]
① 开发一种体外筛选方法，用于发现能选择性影响细菌生长的分子；② 用该方法筛选出2种环状D,L-α-肽，能将西式饮食喂养的食源性动脉硬化模型小鼠的肠道菌群重塑成接近常规饲料喂养的状态；③ 口服这2种分子均能通过靶向菌群来降低上述模型小鼠的血浆总胆固醇、减少动脉粥样硬化斑块；④ 这2种分子能重塑菌群的转录组，增加SCFA生成，改变胆汁酸组成，促进胆固醇向胆汁酸转化，降低多种促炎细胞因子表达，改善肠屏障，增加肠道Treg。
【主编评语】
靶向性调节肠道菌群以防治特定疾病，是目前肠道菌群研究和转化应用的热点趋势，但如何定向调控肠道菌群仍是需要解决的难点问题。《Nature Biotechnology》发表的一项新研究报道了一种针对这一难点的研究思路：用大规模体外分子筛选找出能定向重塑肠道菌群组成的分子，并在小鼠模型中对筛选出的分子的体内功能进行验证。研究者用这种方法，筛选出能将高脂喂养小鼠的菌群重塑为接近低脂喂养状态的环肽分子，可抑制小鼠的动脉粥样硬化。（@mildbreeze）
【原文信息】
Directed remodeling of the mouse gut microbiome inhibits the development of atherosclerosis
2020-06-15, doi: 10.1038/s41587-020-0549-5
Nature子刊：多因素机器学习模型预测餐后代谢反应
Nature Medicine——[36.13]
① 纳入1002名英国受试者进行试验，探究多种因素与餐后甘油三酯（TG）、血糖和胰岛素反应的关系，并在另一队列中验证；② 餐后代谢反应有明显的个体差异，TG、血糖和胰岛素的变异系数分别为103%、68%和59%；③ 饮食成分、用餐背景和遗传因素（SNP）对餐后血糖反应有较高的解释度（15.4%、~7.6%和9.5%），但对TG和胰岛素的解释度较低；④ 肠道菌群对餐后TG、血糖和胰岛素反应的解释度为7.5%、6.4%和5.8%；⑤ 建立机器学习模型可预测餐后TG和血糖。
【主编评语】
对食物的代谢反应可影响心血管代谢疾病的风险，但目前仍缺少大规模高分辨率的相关研究。《Nature Medicine》发表的一项最新研究，纳入了英国PREDICT1研究中的1002名健康受试者（包括几百名双胞胎），分析了他们的餐后代谢反应情况（甘油三酯、血糖、胰岛素），及其与膳食成分、日常饮食、用餐背景（之前的饮食、进餐顺序/时间、睡眠、运动等）、人体和临床生化指标、遗传、肠道菌群等因素的关系，并在一个独立的美国队列中进行了验证。该研究发现，遗传因素（基于SNP分析）对于餐后的代谢反应（特别是甘油三酯）似乎并没有起到主导作用，而一些可变因素（如用餐背景）的作用则比预期的要大。研究者使用机器学习开发了一个预测个体餐后反应的模型，在血糖和甘油三酯预测方面有相对较好的表现。这些发现对于进一步开发个体化的饮食营养干预策略有参考意义。（@mildbreeze）
【原文信息】
Human postprandial responses to food and potential for precision nutrition
2020-06-11, doi: 10.1038/s41591-020-0934-0
Nature子刊：促癌大肠杆菌产生的colibactin引起结直肠癌热点突变
Nature Medicine——[36.13]
① Colibactin是某些具有大肠杆菌菌株相关的强力基因毒素，可导致宿主细胞发生DNA双链断裂（DSB）；② 人类结直肠癌（CRC）细胞中，colibactin偏好性破坏富含AT-富集六聚体序列基序的DNA，这与不同的DNA形状特征和静电势相关；③ 在几千个癌症基因组中分析colibactin靶点的体细胞突变，发现colibactin结合基序在CRC中富集；④ 双链断裂的确切位点与癌症基因组上突变热点相对应，且DSB发生在癌变早期；⑤ 研究揭示大肠杆菌在人类癌症中的病因作用。
【主编评语】
粘膜上皮是慢性细菌感染和伴随毒素损伤的常见目标，大多数癌症起源于该组织。Nature Medicine近期发表的文章，揭示出大肠杆菌次生代谢产物colibactin导致的DNA双链断裂或是结直肠癌热点突变的来源，为大肠杆菌在癌症的病因作用提供证据。感兴趣的读者可以结合此前Nature发表的一篇同样结论的论文对照阅读（查看文章）。（@爱的抉择）
【原文信息】
Colibactin DNA-damage signature indicates mutational impact in colorectal cancer
2020-06-01, doi: 10.1038/s41591-020-0908-2
Nature子刊：深入分析医院环境微生物组，揭示隐藏的致病菌和抗生素耐药性
Nature Medicine——[36.13]
① 对医院内179个位置多次采样；② 宏基因组测序和3个量化指数分析表明，医院环境微生物组存在2个生态位，有不同的物种（如:成生物膜细菌vs人类菌群相关细菌）和耐药基因（ARG）特征；③ 经富集培养+二三代混合测序，组装出上千细菌、噬菌体及质粒的高质量基因草图，＞60%为未知序列，并分析了ARG基因盒的多样性和动态变化；④ 对比其他临床样本发现，医院中的一些致病菌株在全球均有分布，某些多重耐药菌株可能在院内存在长达8年之久。
【主编评语】
院内感染是全球医疗系统共同面临的挑战，尽管消毒是控制感染的关键，但我们对医院环境微生物的定殖分布和抗生素耐药性情况，仍缺乏了解。《Nature Medicine》最新发表了来自新加坡基因组研究院Niranjan Nagarajan团队主导的研究，李陈浩博士为并列第一作者。该研究对新加坡一家医院45张床位相关的179个位置进行多时间点的重复采样，通过深度鸟枪法宏基因组测序、富集培养结合二三代测序等方法，首次深入刻画了医院中的微生物组、病原体和抗生素耐药基因及相关可移动元件的时空分布和动态变化，表明一些多重耐药致病菌株可在医院内广泛传播并稳定长期留存，从而伺机造成院内感染。这些发现为未来进一步研究如何预防院内感染提供了宝贵信息。（@mildbreeze）
【原文信息】
Cartography of opportunistic pathogens and antibiotic resistance genes in a tertiary hospital environment
2020-06-08, doi: 10.1038/s41591-020-0894-4
Cell子刊：果糖代谢促进代谢综合征，肠道和肝脏各起什么作用？
Cell Metabolism——[21.567]
① 葡萄糖可增强果糖摄取和转运，加速果糖向肝脏转运，诱导代谢综合征；② 敲除KHK显著减少小鼠果糖摄取，阻断果糖代谢，有效预防糖诱导的代谢综合征；③ 肠道特异性敲除KHK显著降低小鼠的甜味偏好和糖摄取、影响果糖肝脏转运，但不能阻止糖诱导的代谢综合征；④ 肝脏特异性敲除KHK不影响糖摄取，但显著避免了代谢综合征发生；⑤ 果糖代谢和KHK在肠道中通过维持糖诱导的Glut5表达来发挥作用，在肝脏中则促进糖诱导的肝功能紊乱相关性Fgf21表达。
【主编评语】
现代食品中很多的甜味添加剂均含有果糖成分，而果糖是引起糖诱导代谢综合征的重要因素。但是果糖代谢途径，特别是不同组织器官中果糖激酶对于果糖引起的糖诱导代谢综合征的作用并不明确。近期一篇发表在CELL子刊《Cell Metabolism》的文章通过应用条件敲除小鼠，在肠道和肝脏中分别特异性敲除果糖激酶（KHK），通过阻断果糖代谢途径研究了果糖代谢途径和KHK在导致糖诱导代谢综合征中的作用，结果显示肠道KHK与糖摄取和转运相关，而肝脏KHK与果糖导致的肝脏功能紊乱相关，KHK在不同组织中的作用机制亦有不同。（@Zhonghua）
【原文信息】
Deletion of Fructokinase in the Liver or in the Intestine Reveals Differential Effects on Sugar-Induced Metabolic Dysfunction
2020-06-04, doi: 10.1016/j.cmet.2020.05.012
于君等：大肠癌中的肠道古菌组失调
Gastroenterology——[17.373]
① 分析2个结直肠癌（CRC）队列共585人（包括CRC、结直肠腺瘤和健康人）的粪便样本；② 健康人主要含3个古菌门，可分为2个古菌肠型，古菌多样性随年龄增加；③ CRC患者中，嗜盐古菌富集、产甲烷古菌减少，嗜盐古菌Natrinema sp. J7-2在健康→腺瘤→CRC的发展阶段中逐渐增多；④ CRC中富集的9种古菌可较好的区分CRC和健康人；⑤ 古菌与细菌多样性在健康人中正相关，但在CRC中丧失，CRC中富集的古菌分别与CRC中富集和耗竭的细菌呈正相关和负相关。
【主编评语】
结直肠癌（CRC）与肠道菌群失调关系密切，此前研究主要聚焦肠道细菌，对真菌和病毒的变化也有报道，但肠道古菌与CRC的关系仍不清楚。《Gastroenterology》最新发表了来自香港中文大学于君与团队的研究，用宏基因组测序分析鉴定了我国健康人、CRC癌前病变（腺瘤）和CRC患者的肠道古菌组成特征，表明粪便古菌组或能作为CRC肿瘤发展的标志物，并报道了CRC中的古菌与细菌间的生态网络互作的变化，提示CRC中的肠道古菌失调可能与细菌失调共同促进了肿瘤发生。这些发现为描绘CRC肠道微生态的失调特征又填补了一块缺失的拼图，也为CRC的检测诊断和预防治疗提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Altered Gut Archaea Composition and Interaction with Bacteria are Associated with Colorectal Cancer
2020-06-19, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.042
香港中文大学：新冠肺炎患者的肠道真菌变化
Gastroenterology——[17.373]
① 纳入香港30名新冠肺炎患者，在住院期间每周收集2-3次粪便样本以进行宏基因组测序分析；② 与30名健康对照相比，新冠肺炎患者入院时的粪便真菌发生显著变化，表现为白色念珠菌的富集；③ 住院期间，8名新冠肺炎患者的粪便真菌组成显著异于对照；④ 出院前的最后一次检测中，新冠肺炎患者的粪便真菌多样性高于健康对照2.5倍；⑤ 住院期间的所有检测时间点，新冠肺炎患者粪便真菌中的白色念珠菌、耳念珠菌及黄曲霉菌等条件致病菌的比例显著升高。
【主编评语】
新冠病毒可感染肠道细胞，可能影响肠道菌群。香港中文大学黄秀娟团队继上个月发表了COVID-19患者的肠道菌群特征后（查看文章），又在《Gastroenterology》上发表了一项最新研究，揭示了COVID-19患者在住院期间的粪便真菌变化，他们发现相比于健康对照，致病真菌——念珠菌属及曲霉属在患者中显著富集，且肠道真菌的失调可持续到患者鼻咽样本中的新冠病毒被清除后12天之久。（@szx）
【原文信息】
Alterations in Fecal Fungal Microbiome of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization until Discharge
2020-06-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.048
生命早期菌群促进免疫发育的新机制
Gut——[19.819]
① 母鼠妊娠晚期施用抗生素，证实菌群的减少会推迟乳鼠早期脾脏中常规树突细胞1（cDC1）的分化；② 早期微生物暴露会刺激新生乳鼠脾脏单核细胞和巨噬细胞在生命头3天产生TNF；③ 髓系来源的TNF信号作用于乳鼠cDC1前体细胞（pre-cDC1）的C1q和β-catenin通路，调控脂肪酸代谢，对限制新生期耐受性环境和调节性pre-cDC1的成熟非常重要；④ 李斯特菌感染乳鼠，肠道菌群诱导TNF产生，TNF通过调节IL-10和 IL-12p40，诱导保护性CD8+ T细胞响应。
【主编评语】
在抗炎和耐受免疫为主的新生儿期，诱导对病原体的免疫保护尤为重要。《Gut》近期发表的文章显示，生命早期菌群能刺激新生乳鼠的髓系细胞产生促炎细胞因子TNF，TNF促进调节性pre-cDC1的成熟。此外，在李斯特菌感染模型中，肠道菌群诱导的TNF促进保护性CD8+ T细胞反应，清除病原体。（@爱的抉择）
【原文信息】
Very early-life exposure to microbiota-induced TNF drives the maturation of neonatal pre-cDC1
2020-06-16, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319700
大型纵向洲际研究揭示IBD患者的菌群差异来源
Gut——[19.819]
① 招募303名克罗恩病CD、228名溃疡性结肠炎UC和161名对照，评估疾病活动性、药物、饮食和地理位置对粪便菌群的影响；② 与对照比，CD和UC患者的粪便菌群多样性减少，但变化性增加，CD患者的菌群组分显著不同；③ 纵向分析显示IBD患者菌群的时间稳定性降低，特别是疾病活动性改变的患者；④ 菌群差异最主要来源于地理位置，依次为是否患有CD、手术切除史、饮酒、UC的诊断、药物和饮食，但大多数（90.3%）的菌群组成差异是随机的或无法解释的。
【主编评语】
来自Gut上发表的一项纵向队列研究结果，发现个体内部菌群的短暂变化表明疾病的活动性，地理位置时微生物群差异的主要决定因素，虽然大多数差异无法被解释。（@爱的抉择）
【原文信息】
Ranking microbiome variance in inflammatory bowel disease: a large longitudinal intercontinental study
2020-06-14, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321106
Cell子刊：你的胆固醇水平或由肠道细菌来决定
Cell Host and Microbe——[15.923]
① 对宏基因组、代谢组、分离基因组和酶功能的综合分析，鉴定出在人类肠道微生物组中参与胆固醇代谢的候选细菌基因ismA，编码有助于粪醇形成的微生物胆固醇脱氢酶；② ismA存在于一个未培养的细菌分支中，属于梭菌类群IV，且普遍存在于不同地理分布的人群中；③ IsmA编码细菌的存在与人体的粪便胆固醇降低、粪便胆石酮和粪醇水平升高有关；④ 含有形成粪醇细菌的个体，其血清总胆固醇水平显著降低，效果与脂质稳态基因的变化相当。
【主编评语】
人类肠道微生物具有强大的代谢能力，但肠道微生物与人类代谢之间互作的机制仍不清楚。《Cell Host and Microbe》近期发表文章，鉴定出肠道细菌的胆固醇脱氢酶，并揭示出胆固醇代谢细菌的出现与宿主的粪便、血清总胆固醇降低相关，可直接影响人类健康。（@爱的抉择）
【原文信息】
Cholesterol Metabolism by Uncultured Human Gut Bacteria Influences Host Cholesterol Level
2020-06-15, doi: 10.1016/j.chom.2020.05.013
Cell子刊：胰岛素和肠道菌群信号，协同调控餐后血糖
Molecular Cell——[15.584]
① 进食诱导小鼠的胰岛素和肠道菌群产物LPS的血液水平升高；② 这两种信号共同刺激脂肪组织巨噬细胞（ATM），经Akt-mTOR通路诱导生成IL-10，IL-10与胰岛素协同作用抑制肝脏葡萄糖生成，维持餐后血糖稳态；③ 与此一致的，在髓系细胞中敲除胰岛素受体、LPS受体TLR4、或Akt1/2，都导致餐后IL-10生成不足、血糖升高，在Akt1/2缺陷小鼠中敲除抑制mTOR的TSC2可挽救该表型；④ 肥胖小鼠中，ATM产生的IL-10减少，而增加IL-10生成能改善餐后高血糖。
【主编评语】
《Molecular Cell》发表的最新文章，研究了肠道菌群、脂肪组织巨噬细胞（ATM）和胰岛素对进食的协调反应及其对餐后血糖的影响。进食诱导胰岛素升高和肠道菌群来源的脂多糖信号协同促进ATM中IL-10的产生，IL-10与胰岛素协同抑制肝脏葡萄糖的产生，靶向这一过程或有助于治疗肥胖患者胰岛素抵抗。（@爱的抉择）
【原文信息】
Insulin- and Lipopolysaccharide-Mediated Signaling in Adipose Tissue Macrophages Regulates Postprandial Glycemia through Akt-mTOR Activation
2020-05-27, doi: 10.1016/j.molcel.2020.04.033
Cell子刊：肠道5-羟色胺降低肠道病原体的毒性
Cell Host and Microbe——[15.923]
① 神经递质5-羟色胺降低肠出血性大肠杆菌（EHEC）和鼠柠檬酸杆菌（小鼠EHEC模型）的毒力基因表达；② 膜结合组氨酸感受器激酶CpxA是细菌的5-羟色胺受体；③ 5-羟色胺诱导CpxA去磷酸化，导致转录因子CpxR失活，从而调控毒力基因，特别是肠细胞脱落位点（LEE）的基因；④ 增加肠道5-羟色胺可减少LEE表达，减少小鼠的柠檬酸杆菌负荷，而抑制5-羟色胺合成则增加发病率，降低宿主存活率；⑤ 其他肠道细菌也含有CpxA，该信号或参与调节其他病原体感染。
【主编评语】
神经递质5-羟色胺主要在胃肠道中合成并分泌到肠腔，随后被5-羟色胺转运体SERT清除，5-羟色胺如何影响肠道菌群目前尚不清楚。《Cell Host & Microbe》最近发表的文章，发现肠道5-羟色胺降低肠出血性大肠杆菌（EHEC）的毒力基因表达，减少发病率，提高宿主的生存率。这表明5-羟色胺激动剂或是治疗干预肠道细菌疾病的潜在策略。（@爱的抉择）
【原文信息】
The Serotonin Neurotransmitter Modulates Virulence of Enteric Pathogens
2020-06-09, doi: 10.1016/j.chom.2020.05.004
Nature子刊：遗传与肠道菌群特征的新关联
Nature Microbiology——[15.54]
① 对3个欧洲队列共约4千人数据进行荟萃分析，鉴定遗传（SNP）与肠道菌分类群的关联；② 瘤胃球菌属与9号染色体RAPGEF1基因附近的rs150018970相关，粪球菌属与1号染色体LINC01787基因内的rs561177583相关；③ 另有11个高证据强度的关联，并确认了此前研究报道过的双歧杆菌属与rs4988235（MCM6/LCT）的关联；④ 这14个SNP中有10个与人体表型相关（月经初潮年龄和心血管代谢特征等）；⑤ 用孟德尔随机化分析了这些肠菌与疾病间的潜在因果性。
【主编评语】
遗传是影响微生物组的因素之一，但目前人们对这一领域的认识仍很有限。《Nature Microbiology》发表的一项最新研究，在1个比利时队列和2个德国队列中进行了微生物组全基因组关联分析，鉴定出多个菌群与宿主遗传之间的新关联，并用孟德尔随机化方法分析了特定肠道菌与疾病表型的潜在因果关系，推荐专业人士关注。（@mildbreeze）
【原文信息】
Genome-wide associations of human gut microbiome variation and implications for causal inference analyses
2020-06-22, doi: 10.1038/s41564-020-0743-8
Nature子刊：PICRUSt2实现任意16S序列的宏基因组功能预测
Nature Biotechnology——[36.558]
① PICRUSt2 可直接对标记基因的OTU或ASV序列进行的功能预测，利用Castor R的隐藏状态预测算法增加了运算速度；② 基于IMG的数据库包括41,926个细菌和古菌基因组和2万个16S rRNA基因序列，比PICRUSt1扩大了20倍；③ 门、属和种水平的多样性分别增加了1.6、2.2和5.3倍，KEGG数据库的KOs增加了1.5倍；④ 利用MetaCyc数据库进行通路预测，可与宏基因组结果比较；⑤ 不足之处包括功能预测依赖于现有的参考基因组和不能提供菌株水平的功能预测结果。
【主编评语】
截止2020年6月5日，功能预测软件PICRUSt1已被引用近4千次。这个成绩是相当惊艳，而且仅2019年就引用过千，且持续增长。近期《Nature Biotechnology》发表了更新的PICRUSt2版本，值得专业人士关注。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
【原文信息】
PICRUSt2 for prediction of metagenome functions
2020-06-01, doi: 10.1038/s41587-020-0548-6
美国胃肠病学会临床指南：胃肠疾病中如何使用益生菌
Gastroenterology——[17.373]
① 由于缺乏充足证据，对于艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征，仅推荐在临床试验中使用益生菌；② 可考虑使用特定益生菌株或菌株组合的情况：抗生素使用者预防艰难梭菌感染（证据质量低），贮袋炎（证据质量极低），早产儿和低体重儿（降低死亡率、预防坏死性小肠结肠炎、缩短住院期等）（证据质量中/高）；③ 不建议北美儿童在急性感染性胃肠炎时使用益生菌；④ 研究异质性、菌株差异、缺乏潜在危害数据等是主要问题。
【主编评语】
《Gastroenterology》本周发布了来自美国胃肠病学会（AGA）的临床实践指南，基于对现有临床研究证据的综合性分析，独立考虑了不同单菌株及多菌株组合配方的益生菌的作用，对于在艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、感染性胃肠炎、坏死性小肠结肠炎等胃肠疾病的管理中如何使用益生菌，提出了若干建议，并归纳了目前存在的知识缺口。总体来看，由于菌株差异、研究异质性和偏倚性等问题的存在，在使用益生菌来管理胃肠道疾病上，人们仍需要更多高质量的临床试验来提供扎实的证据支持。（@mildbreeze）
【原文信息】
AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders
2020-06-09, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.059
Nature Reviews：植物性饮食用于慢性肾病的管理（综述）
Nature Reviews Nephrology——[20.711]
① 植物中的膳食纤维可改变肠道菌群以促进抗炎化合物的产生，并降低尿毒症毒素；② 植物性脂肪（特别是橄榄油）具有抗炎症及抗动脉粥样硬化的作用；③ 植物性饮食具有较低的净内源性酸负荷，可缓解慢性肾病患者的代谢性酸中毒，并可能延缓慢性肾病的进展；④ 植物磷的生物利用度低于动物磷，因此植物性饮食具有较为健康的磷/蛋白比值；⑤ 营养不良及高钾血症患者应谨慎选择植物性饮食，低钾植物性饮食可用于需要限制钾摄入的慢性肾病患者。
【主编评语】
《Nature Reviews Nephrology》上发表的一篇综述文章，详细介绍了植物性饮食的定义及其中的各类成分（包括蛋白、碳水化合物、脂肪、阴离子/阳离子、磷、钾及其它营养元素），并讨论了植物性饮食中各类成分的生理功能，及其对于慢性肾病的潜在调控作用。（@szx）
【原文信息】
Plant-based diets to manage the risks and complications of chronic kidney disease
2020-06-11, doi: 10.1038/s41581-020-0297-2
美国心脏病学会杂志：无需进一步限制饱和脂肪（综述）
Journal of the American College of Cardiology——[20.589]
① 减少饱和脂肪酸（SFA）摄入量对心血管疾病（CVD）和总死亡率无益处，SFA反而对中风具有保护作用；② SFA增加LDL-C，但并非是小而致密的LDL，而主要是与CVD风险关联不大的较大颗粒LDL；③ 不同的SFA具有不同的生物作用，食物基质和饮食中的碳水化合物含量会进一步改变其作用；④ 某些富含SFA的食品，例如全脂奶制品、鸡蛋、黑巧克力和未加工的肉类，与CVD或糖尿病风险增高无关；⑤ 现无证据表明，限制SFA摄入将预防CVD或降低死亡率。
【主编评语】
《Journal of the American College of Cardiology》（美国心脏病学会杂志）发表的一篇最新综述，回顾了目前关于膳食饱和脂肪对健康（特别是心血管疾病）的影响，认为当前并没有证据支持要进一步限制膳食饱和脂肪的摄入量，而是应该更关注其食物来源、加工程度和整体饮食结构。（@mildbreeze）
【原文信息】
Saturated Fats and Health: A Reassessment and Proposal for Food-based Recommendations: JACC State-of -the-Art Review
2020-06-17, doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.077
感谢本期日报的创作者：Lexi，陈国忠，szx，楸楸?，Dr.Smile?，mildbreeze，元气少女617(ꈍᴗꈍ)，爱的抉择，大月半，米见对
点击阅读过去10天的日报：
06-30 | 港中大黄秀娟团队：新冠肺炎患者的肠道真菌显著改变
06-29 | 促突变/生长/转移/复发，坏菌促癌的机制被更多揭示
06-28 | 针锋相对大辩论：该不该最大限度少吃饱和脂肪？
06-27 | 肠道菌群促进颅内动脉瘤？阜外医院NC阐述机制
06-26 | 解密帕金森病的肠道菌群特征，AKK普遍升高？
06-25 | 上海交大再突破：包被益生菌BA升124倍，定植升16倍
06-24 | 模拟禁食可抗癌？全球首个随机对照试验结果公布
评论