Nature子刊重磅：健康老年肠菌，让年轻人“焕发新生”；益生菌也能引发疾病 | 知几研究速递Vol.37

知几文献速递是一个周更栏目分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻01 Nature子刊：健康老年肠菌，让年轻受体“焕然一新”

研究名称：Neurogenesis and prolongevity signaling in young germ-free mice transplanted with the gut microbiota of old mice

期刊：Science Translational Medicine

发表时间：2019年11月13日

IF：17.161

DOI:10.1126/scitranslmed.aau4760

11月13日，新加坡南洋理工大学Sven Pettersson教授领导的一个研究小组报告，健康老年小鼠的肠道微生物，能够增强年轻受体小鼠的部分年轻表型。

这个发现让科学家本人也相当意外。当他们将老年健康小鼠的肠菌，FMT至年轻无菌受体小鼠时发现：

• 受体小鼠大脑海马区的神经生成增加；

• 小鼠的肠道生长增加，小肠绒毛的长、宽度增加；

• FGF21-AMPK-SIRT1信号通路被激活；

• 给年轻无菌小鼠喂养丁酸盐，可模拟FMT中出现的这种神经刺激效应。

不过，在稳态条件下，另一组老年无菌小鼠受体则对微生物信号没有反应。说明这种效应是年龄敏感的。

我们通常认为，衰老是一个与生理功能逐渐受损相关的生物学过程，而随年龄而变化的肠道微生物群是导致典型老化表型的原因之一。比如：肠道上皮屏障完整性降低，出现低度的全身炎症。但过往的人类研究发现，百岁老人具备独特的微生物特征，如 Akkermansia 和 Alistipes 菌属显著减少。

研究同行表示，这一发现推进了我们对衰老期间微生物群与其宿主之间关系的理解，并为制定与微生物群相关的干预措施奠定了基础。

Pettersson说，“这些结果将引导我们探索丁酸盐是否能在中风、脊髓损伤等情况下支持修复和重建，并减轻加速老化和认知能力下降。未来，我们也将测试含有丁酸盐的食品是否可以促进健康的衰老和神经能力”。

将老年小鼠的肠道微生物群FMT至无菌小鼠，促进了受体小鼠海马神经的生长

02 Nature Medicine 评论：乳酸菌也能引发疾病

研究名称：The differing roles of lactobacilli in critical illness

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年11月7日

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0623-z

微生物的靶向治疗，为什么必须强调“基于疾病和宿主特定情况”？

7日，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的2位研究者，Haak和Wiersinga，在《自然医学》上发文，提示了重症（ICU）病人使用非处方益生菌的风险。

目前，有关在ICU中使用益生菌的研究，集中关注其在预防呼吸机相关性肺炎、胰腺炎和败血症以及治疗新生儿晚发型败血症（LOS）方面的应用。

尽管益生菌在绝大多数的情况下被认为是安全的，但也有人担心这些活生物体的施用，可能通过在胃肠道环境中水平转移抗生素抗性基因，而导致抗生素耐药性。此外，益生菌制剂的使用还增加了早产儿和ICU患者的菌血症风险，但这两者之间的因果关系有争议。

比如，在最新一期的《Nature Medicine 》上，就有两篇文章进一步阐明了乳酸杆菌的不同作用。

其中一项大型流行病学研究 ，搜集了2009年至2014年间波士顿儿童医院22000多名重症监护病房患者的监测数据。它表明：Lactobacillus rhamnosus GG菌株确实可以直接引起菌血症，并在危重病人中进行适应性进化；

而在另一项研究中，辛格和他的同事利用小鼠模型系统，研究了被认为是由共生细菌和真菌引起的早产儿新生儿感染LOS。他们发现，小鼠因肠内Klebsiella pneumoniae菌的过度生长而引发的迟发性败血症，可以通过服用某些乳酸杆菌 Lactobacillus菌株来预防。

值得注意的是，一株大肠杆菌的益生菌菌株在预防菌群失调方面同样有效，这表明益生菌在预防感染方面的功效并不局限于乳酸杆菌。

这两项研究共同表明，对患者采取“一刀切”的益生菌治疗方法，不仅潜在的疗效有限，而且可能有害。

03 Cell：如果肠道不想让你再吃了，它就会“伸展自己”

研究名称：Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Control Feeding

期刊：Cell

发表时间：2019年11月14日

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.10.031

加州大学旧金山分校神经学家Zachary Knight博士领导的最新发现，“肠道伸展传感器”可能在饱腹感的传递中，扮演了比胃更重要的作用。

我们已经知道，“迷走神经”可支配肠道，它是从肠道向大脑传递信息的主要神经通路。但传递这些信号的特定神经元的特性和功能仍不清楚。

根据14日《细胞》杂志的这项报告，Knight团队全面绘制了支配胃肠的迷走神经感觉细胞类型神经元的分子和解剖学特征。他们利用现代遗传技术，首次系统地描述了构成这一途径的细胞类型。

研究人员通过选择性刺激小鼠体内不同类型的迷走神经细胞，发现：在肠内刺激IGLE拉伸受体，比刺激胃拉伸受体更能消除饥饿小鼠的食欲。

外周操作结合中枢记录显示，肠道伸展传感器，而不是其他细胞类型，有可能和持久抑制下丘脑中饥饿促进的AgRP神经元。

这表明，“肠道伸展传感器”（intestinal mechanoreceptors）更能够阻止饥饿的小鼠吃东西。

“这是相当出乎意料的。因为几十年来，科学界都认为，是胃伸展受体感知食物的量，而肠激素受体感知其能量含量”，研究人员说。

04 综述：肠道微生物如何参与心脏衰竭的发病机制

研究名称：The gut microbiome and heart failure: A better gut for a better heart

期刊：Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders

发表时间：2019年11月9日

IF：5.516

DOI:10.1007/s11154-019-09519-7

心脏衰竭（HF）是全球死亡的主要原因之一。越来越多的证据表明，肠道微生物群的组成变化，即所谓的“菌群失调”，可能在包括HF在内的几种疾病的发展中起关键作用。

HF相关的心脏输血量减少，可导致肠壁水肿和肠缺血，改变肠道结构、峰值和功能。这些变化将有利于细菌移位，至少部分通过激活全身炎症而加剧心衰的发病机制。

虽然目前尚未完全阐明肠道菌群失调影响HF的确切分子机制，但现有的证据显示：肠道微生物的代谢物（如三甲胺N-氧化物、短链脂肪酸、次级胆汁酸）在心脏健康和疾病中起着关键作用。

这项综述对肠道菌群及其代谢产物在HF发病中的作用进行了总结，还讨论了调节微生物及其代谢产物以预防HF的方法，包括饮食和生活方式干预、抗生素疗法、益生菌/元，以及FMT相关证据进展。

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05 知几未来行业研究报告：微生态疫苗、借壳上市、上下游协同、AD新药上市，人体微生态的前途与“钱途”

仅仅一个月时间，人体微生态对资本的吸引度就超过了众多研究机构对其全年投资价值的预测。

不完全统计，截止至10月31日，10月份至少有14家微生态企业获得融资及开展合作，总融资金额至少达到7.8亿美元以上。

通过统计14家微生态企业的融资情况发现，微生态产业已从以往“检测”、“健康干预”割裂化的产业格局，向疾病预防（疫苗）、临床治疗（药）、健康管理（保健品、护肤品）的体系化方向发展，产业布局越来越多元化。

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06 Nature子刊：癌症幸存者出现的“化疗脑”，与肠道菌群有关

研究名称：Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonic and bacterial homeostasis in female mice

期刊：Scientific Reports

发表时间：2019年11月11日

IF：4.011

DOI：10.1038/s41598-019-52893-0

你听说过癌症幸存者的“化疗脑”吗？

化疗脑（chemo brain），也被称为“化疗后认知异常”，属于癌症化疗后的一种副作用，常见于接受乳癌、卵巢癌、前列腺癌及其他生殖系统癌症治疗的患者。

有研究显示，大约2-3成接受化疗的患癌人群，在之后的生活中会出现记忆、说话流畅和其他认知功能方面的变化。许多幸存者报告说，在执行多线程任务、理解和记忆等方面出现困难，非常影响生活品质。

11月11日，俄亥俄州立大学的科学家们刊登于《科学报告》杂志的一则研究表明，在接受紫杉醇化疗的雌性小鼠中，他们发现：

化疗影响了肠道内的微生物和肠道内壁——而这两种变化都会引起周围组织的炎症，从而产生促进大脑炎症的信号。而大脑炎症是导致疲劳、体重减轻、认知障碍的已知因素。

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07 1月龄时检测这两种气道菌，能预测6岁时是否患哮喘

研究名称：Infant airway microbiota and topical immune perturbations in the origins of childhood asthma

期刊：Nature Communications

发表时间：2019年11月

IF：11.878

DOI：10.1038/s41467-019-12989-7

近期，《Nature Communications》一项包含了700名儿童的前瞻性研究发现，1月龄时无症状的婴儿，其呼吸道内的微生物多样性，以及范永氏球菌（Veillonella）和普雷沃菌属（Prevotella）的相对丰富度与6岁时患哮喘有关。

当这些细菌较多时，还会同时导致呼吸道剖面中的TNF-α 和IL-1β减少、CCL2和CCL17增多；而CCL2和 CCL17是目前已知的哮喘独立预测因子。

这些发现提示，在婴儿早期，某些特定的微生物群可以与免疫系统相互作用，并且，这种相互作用可能会诱发儿童哮喘。

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08 Nature：科学家成功治愈小鼠酒精性肝炎，精确编辑肠道菌，比抗生素有效

研究名称：Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease

期刊：Nature

发表时间：2019年11月13日

IF：43.07

DOI:10.1038/s41586-019-1742-x

13日，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员在《自然》发表文章称，他们首次成功将噬菌体疗法应用于酒精性肝炎的治疗。

多达75%的患者在确诊严重酒精性肝炎后90天内死亡。抗生素疗效甚微，唯一的办法是等待早期肝移植。

在本报告中，作者Schnabl等人发现，一种在健康人中常见的肠道细菌——粪肠球菌所分泌的毒素（cytolysin），与酒精性肝病患者的临床结果紧密相关——约90%的cytolysin阳性患者在入院后180天内死亡，而cytolysin阴性患者的这一比例是4%。

为了探究噬菌体疗法是否有效，研究人员从污水中分离了4种噬菌体，证实它们可靶向消灭产毒粪肠球菌，治愈小鼠的酒精性肝炎。

“基于这一发现，我们相信检测酒精性肝炎患者粪便中的cytolysin基因，可能是肝病严重程度和死亡风险的一个非常好的生物标志物”，研究人员说。

不过，这种噬菌体疗法到目前只进行了小鼠试验，仍需要独立的前瞻性队列来验证cytolysin作为生物标记物的有效性，并尝试将这一噬菌体发现扩展到人类患者。

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封面图源 YMCA