《科学》子刊：颠覆认知！科学家发现健康老年个体的肠菌，竟能帮助年轻个体神经再生、抗衰老，年轻肠菌反而没用 | 科学大发现

我觉得今天这个研究特别反常识，不是生活常识，就是科学常识。

咱们都知道肠道微生物这个东西它不是一成不变的，随着环境变化、宿主年龄增长，肠菌的组成也在不断改变。已知肠菌能从方方面面影响机体，那么想必生命不同阶段的肠菌带来的健康影响也应该不一样。（→肠道微生物如此神奇，快来《医学趋势50讲》了解一下

鉴于之前好些研究发现，衰老个体的肠菌存在促衰老表型，那可以认为年轻个体的肠菌应该比衰老个体的肠菌更健康？

肠菌：我就不。

跟据今天发表在《科学转化医学》杂志上的一篇论文，新加坡南洋理工大学的科学家团队发现，来自衰老个体的肠菌反而可能是更有益健康的[1]！接受了衰老个体肠菌的年轻无菌小鼠，海马神经元再生更多了、肠道表面积增加了、肝脏代谢变好了，连抗衰老的信号通路都激活了~但是年轻个体的肠菌就完全没这个效果。

怎么着，你们肠菌界也讲究陈年老窖啊？？

图源 | pixabay

一说起肠菌，我这就有点激动。

了解肠道微生物那么多，现在我已经很难单纯地把肠菌看做一群普普通通的菌了，它简直就和现在敲着键盘的手指头一样是我身体不可或缺的一部分。

在一些科学研究中，科学家们也提到，在机体逐渐衰老过程中，肠菌也与宿主共同变化，二者实际上已经形成了一种共生功能体（holobiont）[2]，就跟豆科植物和固氮菌一样。

这个共生不是最重要的，重要的是功能。

在一些非哺乳动物，比如线虫、斑马鱼和果蝇中的实验已经发现，宿主老化过程中肠道菌也有出力[3]，在衰老宿主体内，肠道菌的迁移能够促进一些典型的衰老表型，例如减少肠上皮屏障完整性和促进全身性炎症[4]。

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但是这个事儿也不是那么的板上钉钉。

2016年，曾有科学家调查了一批百岁老人的肠道菌，发现他们的肠菌异于常人，咳，就是健康的菌特别多[5]。显然他们的肠菌就没有随大流。

所以到底咋回事儿呢？遇事不决，量子力学搞搞科学（哈哈哈又有新课题了

想搞清楚肠菌对宿主健康的影响，研究者们决定直接把肠菌移植给无菌小鼠看效果。实验组呢，肠菌来自24个月大的老年小鼠，别看年纪大，它们都很健康；作为对照，另外一组肠菌则取自5-6周大的年轻小鼠。

为了保障肠菌老老实实在新家定居，除了灌胃之外，研究者还把无菌小鼠和供菌小鼠放在一块混养了一段时间，然后再单独培育，以排除饮食、环境等外界因素的干扰。

从表面来看，两组小鼠好像没啥差别，越长越大、吃得更多，血糖血脂水平基本一样，精神状态也差不多。但是呀，实际差别可大了~

我就真的很想问摄影师拍这个到底想表达个啥

图源 | pixabay

这两年流行一个新科学概念叫肠脑轴，肠道菌的异变和很多年龄相关的神经变性疾病有关，所以研究者们第一个想到的就是检查一下小鼠的大脑，更具体一点儿，检查海马齿状回的神经发生。

令人意外的是，老年菌移植组竟然有更多的新神经元！

移植后第八周，研究者发现老年菌移植组小鼠齿状回中拥有更多的新生神经元，而且到了第十六周差异更加明显。同时，这些小鼠脑内的细胞干性标志物，例如Sox9和CD133的表达也比年轻菌移植组要更高。

不过呢，两组小鼠之间小胶质细胞的数量和形态都没什么差异，各种促炎/抗炎细胞因子的水平也相当。

老年菌移植组神经元发生增加

研究者猜测这与脑源性神经营养因子（BDNF）有关，果然也在老年菌移植小鼠脑内发现了更高水平的BDNF，以及其他一些有助神经发生的代谢物。

在正常状态下，肠道上皮细胞的更新是很快的，所以研究者在神经元之后又检测了小鼠的肠道。

从形态上看，老年菌移植组小鼠的小肠绒毛长度和宽度都增加了，而且小肠和结肠的总长度也更长，可见肠道表面积更大；此外，它们的肠隐窝更深、产生粘液的杯状细胞也更多。

鉴于此前有研究发现，来自衰老个体的不良肠菌会破坏肠道屏障[4]，所以研究者们也专门检查了小鼠的肠道健康状况。你应该猜到了，就，么得问题。

两组小鼠的肠绒毛形态差异

随后研究者检查了小鼠的肝脏，为的是搞清楚代谢的变化。

简单来说，老年菌移植组小鼠肝脏的甘油三酯生物合成显著下降，与热量感应有关的AMPK、SIRT1通路激活，mTOR通路则降低。有没有感觉很眼熟，这三个是超超超有名的长寿通路。

看完这些结果，感觉陈酿肠菌没毛病啊，好得很啊？来来来，分析一波。

当分析过两组小鼠的肠菌组成，研究者发现老年菌移植组中厚壁菌和毛螺杆菌等产丁酸菌特别多，它们粪便里丁酸的含量也更高。

这就能解释得通上面的诸多现象了。丁酸本身是结肠细胞的主要营养来源，有助于保持肠上皮屏障的完整性[6]，它也能调节海马内BDNF的表达[7]。另外呢，丁酸可以通过激活FGF21[8]来激活AMPK通路、抑制脂肪生成和甘油三酯积累[9]。

当研究者直接给小鼠补充丁酸盐，也能够起到类似的健康效果。

有意思的是，陈酿肠菌是不是真能起效，还得看受菌的鼠。当研究者把接受粪菌移植的小鼠换成老年无菌小鼠，移植什么菌就不太重要了，反正没差。

这个研究局限也比较明显，实验中没有记录肠菌的动态变化，受体是无菌小鼠可能也会带来一些肠菌定植的问题。

总之我还是有点想不通到底这是怎么一回事儿，你们觉得呢？

其实呀，我觉得我们的对肠道微生物的了解还是太少太片面了。你是你自己还是肠道菌的宇宙飞船？肠道菌都在哪些领域影响人生？它目前有哪些靠谱的医学应用？解答你的好奇心，欢迎了解《医学趋势50讲》。

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参考资料：

[1] https://stm.sciencemag.org/content/11/518/eaau4760

[2] P. Kundu, E. Blacher, E. Elinav, S. Pettersson, Our gut microbiome: The evolving inner self. Cell 171, 1481–1493 (2017).

[3] B. Han, P. Sivaramakrishnan, C. J. Lin, I. A. A. Neve, J. He, L. W. R. Tay, J. N. Sowa, A. Sizovs, G. Du, J. Wang, C. Herman, M. C. Wang, Microbial genetic composition tunes host longevity. Cell 169, 1249–1262.e13 (2017).

[4] N. Thevaranjan, A. Puchta, C. Schulz, A. Naidoo, J. C. Szamosi, C. P. Verschoor, D. Loukov, L. P. Schenck, J. Jury, K. P. Foley, J. D. Schertzer, M. J. Larché, D. J. Davidson, E. F. Verdú, M. G. Surette, D. M. E. Bowdish, Age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction. Cell Host Microbe 21, 455–466.e4 (2017).

[5] E. Biagi, C. Franceschi, S. Rampelli, M. Severgnini, R. Ostan, S. Turroni, C. Consolandi, S. Quercia, M. Scurti, D. Monti, M. Capri, P. Brigidi, M. Candela, Gut microbiota and extreme longevity. Curr. Biol. 26, 1480–1485 (2016).

[6] H. M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema, S. Vanhoutvin, F. J. Troost, R. J. Brummer, Review article: The role of butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 27, 104–119 (2008).

[7] T. Barichello, J. S. Generoso, L. R. Simões, C. J. Faller, R. A. Ceretta, F. Petronilho, J. Lopes-Borges, S. S. Valvassori, J. Quevedo, Sodium butyrate prevents memory impairment by re-establishing BDNF and GDNF expression in experimental pneumococcal meningitis. Mol. Neurobiol. 52, 734–740 (2015).

[8] H. Li, Z. Gao, J. Zhang, X. Ye, A. Xu, J. Ye, W. Jia, Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3. Diabetes 61, 797–806 (2012).

[9] A. Salminen, A. Kauppinen, K. Kaarniranta, FGF21 activates AMPK signaling: impact on metabolic regulation and the aging process. J. Mol. Med. 95, 123–131 (2017).

本文作者 | 代丝雨