PARALLAX试验：ARNI打开射血分数保留性心衰患者治疗的一扇窗｜安贞心语ESC2020系列

随着对心衰认知的逐渐深入，指南中心衰的分类更加具体化，其中射血分数保留的心衰（HFpEF）与射血分数中间值的心衰（HFmrEF）对于临床治疗方案的制定以及临床预后具有特殊意义。如何选择用药以及治疗周期的确定成为心衰领域的热议话题。沙库巴曲/缬沙坦能否成为心衰治疗的利器，仍需接受临床严苛的考验。在以往的研究中（PARAGON-HF），对比了沙库巴曲/缬沙坦和单用缬沙坦对于心衰结局的影响，仅在个别指标中发现差异，并未发现对因心衰住院和心源性死亡有显著获益。而本研究在心衰背景下，主要针对特定的心功能群体进行对比。

作者：陈琪 刘巍 房芳 首都医科大学附属北京安贞医院

研究背景

➤ HFpEF和HFmrEF占心衰总数的一半以上，并与发病率和死亡率增加相关；

➤对于这类患者来说，缺乏特效的药物来改善临床结局；

➤PARAGON-HF表明HFpEF患者服用沙库巴曲/缬沙坦可以得到潜在获益；

➤心衰指南推荐利尿剂可以用于此类患者的症状控制及合并症的个体化管理。

PARALLAX的理论基础

➤与个体化药物治疗（IMT）相比，探究沙库巴曲/缬沙坦（S/V）的疗效；

➤应用NT-proBNP作为疾病严重程度和诊断的标志物，并作为主要终点的一部分；

➤对比S/V和IMT在运动能力（6分钟步行试验，6MWD）和生活质量（KCCQ）改善方面的作用；

➤评估S/V和IMT的耐受性和安全性。

PARALLAX的研究设计

PARALLAX是一个持续24周的前瞻性、随机、平行对照研究。该研究纳入了心功能NYHA II-IV级并且LVEF>40%的心衰患者，可见左室肥厚或左心房扩大、并伴有NT-proBNP升高。根据患者的用药情况分为不同亚组，随机化后给与不同的药物治疗方案进行双盲对照试验。

主要观察终点为NT-proBNP水平，6MWD试验结果；次要终点为生活质量改善情况与心功能变化。

研究结果

1.基线资料

入组患者的基线资料如图所示，分别记录了患者人口学资料、心功能分级、运动能力、既往病史和药物使用情况。经过随机化，两组特征无明显差异。

2.主要终点

该研究在对结果进行分析时采用了序贯拒绝多重实验法。只有当任意一个主要终点有统计学差异时，才对次要终点进行进一步探讨；只有主要终点和次要终点均有差异，才对NYHA分级变化进行记录。

NT-proBNP的变化在两组间存在差异，S/V组下降幅度更为明显，并且在随机化12周后校正的几何平均比存在统计学差异。

随机化24周后6MWD 结果存在差异，但IMT组结果优于S/V组，两组间平均差异为-2.50m，95%CI（-8.53，3.53），p=0.042。

3.次要终点

在研究结束时，生活质量改善情况S/V组优于IMT组，LSM差异（95% CI）（S/V vs IMT）:0.52 (−0.93, 1.97)，P=0.48。

在心功能改善方面，沙库巴曲/缬沙坦较个性化药物治疗没有明显的优越性，OR 1.01, 95%CI（0.75, 1.37）, p=0.93。

4.事后分析结果：心衰事件导致死亡和住院率的差异

在因心衰导致的首次住院的累积概率中，S/V组明显优于IMT组，HR（95% CI）: 0.49（0.30, 0.81），P=0.005。

类似的，在因心衰住院或因心衰死亡的发生时间方面，S/V仍有明显优势，HR（95% CI）: 0.64 (0.42, 0.97)，P=0.034。

研究结论

➤本研究证明了沙库巴曲/缬沙坦可以显著降低NT-proBNP的水平；

➤沙库巴曲/缬沙坦在6MWD和心功能改善等方面获益不明显；

➤生活质量的改善在用药4周后出现显著提升，但在24周后没有明显优势；

➤沙库巴曲/缬沙坦有较好的耐受性，可降低因心衰住院的发生率，与个体化药物治疗相比减缓了肾功能的损伤；

➤这些结果与PARAGON-HF（LVEF≥45%）试验的发现一致，并为HFpEF和HFmrEF患者应用沙库巴曲/缬沙坦的潜在获益提供了进一步的证据。

研究评论

射血分数保留心力衰竭占所有心衰的50% 以上，而且目前没有明确的特异的治疗方法。基于PARADIGM-HF试验结果的优势，Sacubitril / valsartan已于2015年7月获得美国食品和药物管理局的批准，可用于心力衰竭和射血分数降低的患者（HFrEF），这使人们希望该疗法也可能证明 在HFpEF中有用。目前心力衰竭指南建议对这些患者采用利尿剂，症状控制和个体化背景治疗。PARAMOUNT是一项II期临床试验，与单用缬沙坦治疗的HFpEF患者相比，Sacubitril/valsartan可导致NT-proBNP的减少，降低左心房面积，改善NYHA分级。去年ESC 2019上公布的PARAGON-HF研究则并未显示因心力衰竭或心血管死亡而在住院治疗的主要终点指标上有显着差异，但探索性的次要终点（包括改善NYHA等级和生活质量以及降低肾功能恶化的可能性）提示：Sacubitril/valsartan对射血分数中等或保留的患者存在潜在益处。

PARALLAX试验证实：射血分数保留或处于中间值的心力衰竭的患者中，与个体化药物治疗相比，ARNI可显著降低NT-proBNP水平。但不能改善6分钟步行距离，KCCQ-CSS或NYHA分级。与单个药物治疗相比，ARNI可减少死亡或心力衰竭的住院率，并减缓肾功能的下降。总体而言，在这些混合性结果的情况下，Sacubitril/valsartan值得在该患者人群中进一步研究。

射血分数保留的患者，是一个混杂的群体，对于找到有效的药物具有一定挑战性，Sacubitril/valsartan可能在某些人群中有用，例如女性，不耐受其他利尿剂的患者以及复发性心力衰竭的患者。这些患者的治疗难度很大，可以尝试使用Sacubitril/valsartan。

除了NT-proBNP减少以外，还有其他一些信号表明ARNI可能会有所作为。事后分析表明，使用Sacubitril / valsartan后，导致住院的心力衰竭事件的风险在24周后降低（HR 0.49；95％CI 0.30-0.81）。在24周内估计的肾小球滤过率下降幅度较小（调整后的平均差异为1.10 mL / min / 1.73 m2；95％CI 0.02-1.99）。这些探索性发现令人鼓舞，值得进一步研究。

专家简介

刘巍教授

• 首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训

• 擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗

• 目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员

专家简介

房芳教授

• 首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所，北京安贞医院睡眠中心主任，主任医师，博士生导师，教授

• 主要社会兼职：欧洲心脏病协会Fellowship (FESC)，欧洲心脏影像协会成员，欧洲心力衰竭协会成员，亚太结构性心脏病俱乐部成员，中国医师协会睡眠专业委员会心肺学组副组长，中国老年睡眠协会心肺血管疾病组副组长，等

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