鱼油用于心血管病防治，真的有效吗？两项研究揭示真相｜安贞心语AHA2020

鱼油用于心血管疾病防治能否减少心血管终点事件呢？当地时间11月15日，在2020年美国心脏协会科学年会（AHA2020）虚拟会议上公布了两项鱼油（Omega-3）用于心血管疾病治疗或预防的研究结果。

Kalstad AA教授报道了Omega-3脂肪酸补充剂对老年心肌梗死患者预后的影响研究（OMEMI研究），研究表明Omega-3脂肪酸并不能减少近期老年急性梗死幸存者的心脏事件。

STRENGTH研究显示，在高心血管风险和致动脉粥样硬化性血脂异常患者中，与安慰剂相比，以鱼油为基础的药物Omega-3羧酸或Omega-3脂肪酸钙并没有降低心脏事件的风险。

而13日发布的VITALRhythm研究探讨了使用Omega-3脂肪酸和维生素D补充剂用于房颤一级预防的作用，并不支持使用omega-3脂肪酸和/或维生素D可以用来预防心房纤维化，结果同样令人失望！

作者：蔡高军 江苏大学附属武进医院

兰永昊 北京积水潭医院

刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院

OMEMI：Omega-3脂肪酸不能减少近期老年急性梗死幸存者的心脏事件

01 研究背景

老年心肌梗死患者虽然给予二级预防措施，心血管风险仍然较高，而针对老年心肌梗死患者的临床研究较少，同时老年患者二级预防的药物副作用较大。Omega-3脂肪酸在心血管疾病中应用历史较长，其具有副作用小的优点。但是前期研究间的结论差异较大，摄入大剂量Omega-3脂肪酸是否能改善近期老年心肌梗死患者的预后，尚不清楚。

02 研究方法

本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，病例组在常规二级预防基础上给予每日1.8g多不饱和脂肪酸（PUFA）（EPA/DHA），对照组给予玉米油做为安慰剂；纳入标准：年龄70-82岁，入组前2-8周发作心肌梗死；排除标准：不能耐受研究药物、合并其它疾病与使用研究药物或者与研究期间生存有冲突。

主要终点：复合非致死性心梗、非计划血运重建（支架或者搭桥）、脑卒中、心衰住院或者全因死亡；次要终点为新发房颤；主要安全性指标为大出血。入组前及24个月测量血清脂肪酸水平。

03 研究结果

本研究共有4个中心1027例患者接受随机化分组，最后意向性分析纳入病例组（每日1.8g N-3脂肪酸）505例，对照组509例。两组间基线资料比较见表1。

表1. 基线资料比较

随访24个月，共发生主要终点事件210例，两组间主要复合终点事件[HR=1.07 （0.82-1.40）,p=0.62]及全因死亡[HR=1.01 （0.60-1.71）, p=0.97]没有显著差异。

按年龄、性别、BMI、肌酐、LVEF、TG水平、是否有糖尿病、高血压、既往心梗、心衰、高脂血症病史、是否添加n-3 PUFA等进行亚组分析，结果显示各亚组间复合终点没有显著性差异，n-3 PUFA对于关键的临床亚组作用没有效果，另外PP集分析也得出类似的结果。

图1 主要复合终点事件

图2 全因死亡

255例（25.1%）患者随机化之前有房颤病史，其中759例患者纳入意向性分析，n-3 PUFA组及安慰剂组分别有28例（7.2%）、15例（4.0%）新发房颤，HR=1.84（0.98-3.44），差异没有统计学意义（p=0.06）。

图3 次要终点

两组间依从性自我报告均为88.0%，有87.0%患者测量血清脂肪酸水平，血清脂肪酸测量值的变化也支持良好的全部依从性。

副作用方面，n-3PUFA组大出血54例（10.7%），安慰剂对照组大出血56例（11.0%），两组间差异无统计学意义（p=0.87）；没有患者因为出血事件停药；最常见的停药原因是住院、合并疾病、胶囊吞咽困难和非特异性胃肠综合征。

04 研究结论

Omega-3脂肪酸不能降低老年心肌梗死患者心血管事件或死亡，同时不能排除具有潜在增加房颤发作的风险。

参考文献：

1. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, et al. Cardiovascular risk inpost-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate theimportance of a long-term perspective. Eur Heart J, 2015, 36（19）: 1163-1170.

2. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects ofeicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemicpatients (JELLS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet,2007, 369: 1090-1098.

3. GISSI-Prevenzione Investigators (GruppoItaliano per lo studio della sopravvivenza nell’infarto miocardico). Dietarysupplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E aftermyocardial infarction; results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet. 1999,354: 447-455.

STRENGTH试验：Omega-3羧酸（Epanova）在高心血管风险和致动脉粥样硬化性血脂异常患者中的心血管结局

在AHA上展示的STRENGTH试验的结果，与2018年展示的REDUCE-IT试验形成鲜明对比，REDUCE-IT研究纳入了8179例患者，这些患者尽管服用他汀类药物但空腹甘油三酯为135 mg/dL至499 mg/dL，并且有确诊的CVD（70.7%）或糖尿病加其他危险因素（29.3%），研究显示与矿物油安慰剂相比，高纯度鱼油（二十碳五烯酸，lcosapentethyl）可降低心血管事件。由于STRENGTH研究缺乏观察到的获益，阿斯利康在1月份根据数据安全性监测委员会的建议提前停止了STRENGTH研究。

01 研究背景

观察性研究表明，膳食中食用多脂鱼或Omega-3脂肪酸与远期心血管事件风险呈负相关，红细胞中二十碳五烯酸（EPA）或二十二碳六烯酸（DHA）的浓度与心血管风险呈负相关。Omega-3脂肪酸对脂蛋白代谢以及与心血管疾病有关的炎症、氧化、血栓形成和致心律失常因子具有有利作用。然而Omega-3脂肪酸是否可降低心血管风险仍不确定。

02 研究目的

EPA和DHA的羧酸制剂（Omega-3 CA，Epanova™）作为游离脂肪酸给药后，在肠吸收期间不需要胰脂肪酶水解，无需与高脂肪饮食一起给药，与标准Omega-3乙酯制剂相比，生物利用度更高。之前已证实这种Omega-3CA对脂质和炎症标志物具有有利影响。STRENGTH试验评估Omega-3 CA对心血管结局的影响。

03 研究设计

本研究为双盲、随机、多中心试验（2014年10月至2017年4月入组；2020年1月8日研究终止），在高甘油三酯血症（甘油三酯水平≥180mg/dL且 < 500 mg/dL）和低HDL-C（男性HDL胆固醇< 42 mg/dL或女性 < 47 mg/dL）的心血管高危患者中，应用他汀类药物治疗的同时，比较Omega-3CA 4 g每日一次（n = 6539）与匹配的玉米油安慰剂（n = 6539）对心血管结局的影响。选择玉米油作为安慰剂，因为橄榄油可能作为阳性对照，矿物油可能作为阴性对照。在北美、欧洲、南美、亚洲、澳大利亚、新西兰和南非的675家医院对13078例患者进行随机分组。

主要观察指标：主要疗效指标为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和因不稳定型心绞痛住院的复合终点。评价脂质和炎症生物标志物的变化，以及安全性和耐受性。

04 研究结果

对1384例患者主要终点事件进行分析后发现无效，独立数据和安全监查委员会建议终止试验。患者中位随访时间为38.8（四分位差：32.8-45.4）个月。99.8%的患者记录了生命状态，96.6%的患者完成了主要终点评估随访。

随访发现，Omega-3 CA组中，甘油三酯、超敏CRP较用药前下降19%-20%，血浆和红细胞中EPA浓度均明显上升（上涨268.8%与298.6%）。

尽管有生化作用，但Omega-3羧酸治疗的结果没有差异，生存曲线重叠，HR=0.99。研究主要终点为心血管死亡、心肌梗死、脑梗塞、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛入院的复合终点，Omega-3羧酸治疗组患者中的发生率为12%，玉米油治疗组为12.2%，HR为0.99（95%CI，0.9-1.09；P =0.84）。Omega-3CA组与玉米油组间主要心血管疾病发生率无明显差异（HR=0.94,95% CI 0.84-1.05），两组间预防主要事件发生率亦无明显差异（HR=1.16,95% CI 0.95-1.41）。

服用Omega-3 CA药物的患者比服用对照玉米油的患者更容易发生潜在危险的心律失常（房颤）。Omega-3 CA组药物相关不良事件比玉米油组高（22.2% vs. 12.9%），胃肠道不良反应Omega-3 CA组更高（24.7% vs. 14.7%），腹泻与恶心的发生率Omega-3 CA组更高，而出血及新发糖尿病两组间无差异。

为什么STRENGTH 研究的结论是中性的，而REDUCE-IT研究却得出有利结果？考虑可能的原因，Omega-3羧酸是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的纯化混合物。Icosapent Ethyl（纯EPA）似乎产生更高的EPA水平，而DHA的生物活性可能较低。研究表明EPA可保护膜结构和胆固醇的正常分布，抑制脂质氧化并影响与炎症和血管舒张相关的信号转导通路；DHA可能会中和使用Omega-3 CA后EPA的有利作用，但没有数据表明DHA的毒副作用；REDUCE-IT入组了更多确诊CAD患者（71%与56%）；可能矿物油安慰剂对照的不利影响导致REDUCE-IT中乙基二十碳五烯酸的疗效被夸大。

05 研究结论

与玉米油安慰剂相比，Omega-3羧酸4 g/天给药尽管使血浆EPA水平增加269%，但未降低严重心血管不良事件的发生率。与REDUCE-IT试验中使用的矿物油相比，玉米油未升高LDL-C、APOB或HSCRP，表明其是一种真正的中性对照药物。在本试验和其他Omega-3试验中观察到房颤风险增加的背景下，这些结果不确定任何Omega-3脂肪酸制剂是否有净获益或危害。

STRENGTH试验的结果对REDUCE-IT研究结论造成挑战，REDUCE-IT是真阳性试验还是假阳性试验。造成这种差异的原因尚不清楚，考虑到剂量效应，比较试验可能很重要。

作者简介

蔡高军

• 江苏大学附属武进医院心内科副主任，副主任医师，副教授，硕士生导师，首都医科大学附属安贞医院在读博士。加拿大多伦多大学访问学者；2016年江苏省“科教强卫”青年医学人才，常州市青年科技人才。

• 发表医学论文40余篇，其中 SCI论文20篇。担任“LIPIDS HEALTH DIS”及“BMC Cardiovascular Disorders”杂志副编辑，“现代药物与临床杂志”青年编委，中华医学会“中华卫生应急电子杂志”学术委员会委员，国内外多个学术期刊审稿专家。

作者简介

兰永昊

• 北京积水潭医院心内科 主治医师

• 首都医科大学附属北京安贞医院 在读博士

专家简介

刘巍教授

• 首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训

• 擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗

• 目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员