冠状病毒疫苗研究进展及专利分析

摘要：本文利用科睿唯安公司Cortellis药物研发平台、德温特创新平台（Derwent Innovation）分析了冠状病毒疫苗研究进展及相关专利情况，包括冠状病毒疫苗药物当前的研发阶段、活跃公司、药物类型、新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗在研药物的基本情况、冠状病毒疫苗专利的发展态势及研发热点等。分析结果表明：冠状病毒疫苗活跃药物大多处于研发早期阶段，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗已成为其中最热门的研发类型，重组病毒载体疫苗、蛋白亚基疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗等新技术路线的研发多管齐下。此外，从专利方面看，疫苗专利的申请量与疫情发展关系密切，预计2020年冠状病毒疫苗专利申请量将会爆发式增长，目前相关专利主要分布在美国、欧洲、澳大利亚和中国。

冠状病毒最早发现于鸟类和哺乳动物，是一类高度多样、有包膜包裹的单股正链RNA病毒，能感染人及多种宿主动物，引起严重的呼吸系统、消化系统和神经系统疾病。在过去近20 年中，世界上曾有3次较大规模的人类冠状病毒流行，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）及严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2, SARS-CoV-2），这些高致病性冠状病毒先后在人群中暴发流行，成为影响地区、国家乃至全球的重大公共卫生事件，尤其2020年由SARS-CoV-2引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情引发全球广泛关注，研发特异性疫苗成为防控病毒流行的当务之急。

疫苗的作用不仅是增强个体抗病毒能力，也是切断病毒传播的有效方法。研究表明，如果人群中有70%以上的人接种了相应疫苗，就有可能有效阻断病毒在人群中的广泛传播。因此，解决新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的爆发和流行的最根本方法是研制出相应的疫苗。目前，中国、美国、欧洲等多家机构已同步开展新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗的研发，以期早日控制疫情进一步蔓延。

所有的疫苗都是通过让身体接触某种不会致病的抗原，激发免疫反应，从而能在人体被感染后阻断或杀死病毒。目前，冠状病毒疫苗基于不同的病毒或病毒组分主要包含8种类型：病毒（灭活病毒型、减毒病毒型）；病毒载体（复制型、非复制型）；核酸（DNA型、RNA型）；蛋白质型（蛋白亚基型、病毒样颗粒型）。

本文利用科睿唯安公司Cortellis药物研发平台、德温特创新平台（Derwent Innovation）检索分析了冠状病毒疫苗药物的当前研发阶段、活跃公司、药物类型等，并介绍新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗在研药物的基本情况。另外，本文还解析了冠状病毒疫苗专利的发展态势和研发热点，希望为新型冠状病毒的疫苗研发提供信息参考。

一、冠状病毒疫苗药物分析

1）药物研发阶段

截至检索日（2020年3月18日），据Cortellis数据库检索（检索式：Any Action ( Vaccine or Adjuvant ) AND Current Development Status ( Indication ( Coronavirus disease 19 infection or Coronavirus infection or SARS coronavirus infection ) )）结果显示，冠状病毒疫苗活跃药物共50种。如图1，从药物所处的最新状态来看，39种（近80%）处于药物发现或临床前的早期阶段，8种药物处于临床1期或2期，仅1种药物已上市。另有2种药物由美国科罗拉多大学进行了对外许可，目前许可对象以及所处的研发阶段均未公开。唯一上市药物是由AIM免疫科技公司（前身为Hemispherx Biopharma公司）推出的rintatolimod（商品名称为Ampligen®）。rintatolimod是一种双链RNA，是用于静脉注射治疗严重慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）的免疫调节剂。2015年5月11日，Hemispherx宣布EMA授予Rintatolimod治疗埃博拉病毒病的孤儿药资格。2020年2月27日，AIM ImmunoTech表示正与涉及中国跨境交易协调和咨询服务机构ChinaGoAbroad合作，帮助AIM的候选药物Ampligen通过政府谈判进入中国，用于对新型冠状病毒肺炎COVID-19的预防性/早期治疗。目前，rintatolimod的活跃适应症包括慢性疲劳综合性、新型冠状病毒肺炎COVID-19感染、晚期实体瘤、乳腺肿瘤、大肠肿瘤、非小细胞肺癌等。

图1 冠状病毒疫苗药物研发阶段分布

2）活跃研发公司

冠状病毒疫苗药物研发活动较为分散，50种药物共涉及了60多家活跃机构，其中Inovio制药公司、Generex生物技术公司等4家机构都分别涉及了两种药物的开发：

①Inovio制药公司涉及的药物为INO-4700和INO-4800，其中INO-4700为Inovio制药公司及其子公司GeneOne开发的用于预防和治疗中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）的DNA疫苗，预计将在2020年在中东和非洲开展2期临床研究。INO-4800是Inovio制药公司、GeneOne以及北京艾棣维欣公司合作开发的针对新型冠状病毒（COVID-19）的DNA疫苗，目前处于临床前阶段，并计划4月在美国开始人体临床试验。

②Generex生物技术公司的两项活跃药物均涉及针对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的疫苗，目前均处在药物发现或临床前的早期阶段。

③Gamalei流行病与微生物研究所的两项活跃药物为针对中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）的冻干腺病毒载体疫苗，目前已处于2期临床阶段。

④牛津大学詹纳研究所两项药物分别针对中东呼吸综合征（MERS）以及新型冠状病毒肺炎（COVID-19），其中针对COVID-19的疫苗ChAdOx1 nCoV-19目前处于临床前阶段，已与意大利制造商AdventSrl签订合同，将生产第一批用于临床试验的疫苗。

3）活跃适应症

从药物的活跃适应症看（图2），31种（63%）药物均涉及了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的感染，其中有28种药物处于药物发现（20种）以及临床前（8种）的早期研发阶段。针对COVID-19疫苗的研发，ModeRNA Therapeutics公司以及中国的军事科学院军事医学研究院生物工程研究所、康希诺生物公司两方进展最快，均已进入1期临床阶段。其中ModeRNA Therapeutics公司的mRNA-1273于2020年3月在美国开始了1期临床，这是一种由脂质纳米颗粒包裹的mRNA疫苗，可针对病毒的刺突蛋白发挥作用。军事科学院军事医学研究院生物工程研究所、康希诺生物公司合作开发的疫苗Ad5-nCoV为重组病毒载体疫苗，已于2020年3月在中国开始1期临床。该疫苗采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原。另有4种药物针对SARS冠状病毒感染，也均处在药物发现及临床前的早期阶段。

图2 冠状病毒疫苗药物活跃适应性

4）技术热点

如图3，所有的冠状病毒疫苗药物都利用了生物治疗技术，主要涉及的热点技术包括病毒重组技术、寡核苷酸肌内制剂、纳米粒子配方、蛋白重组等。

图3 冠状病毒疫苗药物技术热点分布

5）药物类型

如图4，80%左右的疫苗为预防性疫苗，仅4种为治疗性疫苗。如图5，从疫苗技术路线看，除传统的灭活疫苗、减毒活疫苗外，使用新技术路线重组病毒载体疫苗（15种）、蛋白亚基疫苗（8种）、DNA疫苗（6种）、RNA疫苗（6种）正多管齐下，另外，还涉及免疫刺激剂、疫苗佐剂等。其中以重组病毒载体疫苗的数量最多，涉及的活跃研发机构包括中国军事科学院军事医学研究院生物工程研究所、康希诺生物公司、Gamalei流行病与微生物研究所、詹纳研究所、强生公司、Altimmune公司等；蛋白亚基疫苗涉及的活跃研发机构包括重庆智飞生物制品有限公司、中国科学院微生物研究所、山东省科学院生物研究所、赛诺菲-巴斯德公司、三叶草生物制药公司、Generex生物技术公司、昆士兰大学等；DNA、RNA等核酸疫苗涉及的活跃研发机构包括冠昊生物公司、北京艾棣维欣生物技术有限公司、上海复星医药（集团）有限公司、ModeRNA Therapeutics公司、辉瑞公司、Inovio制药公司等等。

图4 冠状病毒疫苗药物类型

图5 冠状病毒疫苗药物技术路线

6）新型冠状病毒疫苗药物

2019年底，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情引发全球广泛关注。表2列出了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗活跃药物。其中28种药物尚处在药物发现和临床前阶段。数量最多的为蛋白亚基疫苗，其次为DNA、RNA和重组病毒载体疫苗。

二、冠状病毒疫苗专利分析

1）时间趋势

如图6所示，截至检索日（2020年3月18日），冠状病毒疫苗药物专利共有210项DWPI专利家族，涉及1394件专利。从申请趋势看，疫苗药物专利的申请量与疫情发展关系密切，2002年底全球性传染病疫潮严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）爆发导致各国竞相开展疫苗的研发，因此冠状病毒疫苗药物专利数量从2002年的4项急速增长至2003年的57项。随着2003年中期疫情被逐渐消灭，之后相关专利年度申请数量随之下降，2005年后年度申请量几乎都保持在10项以下。因此，可以预见，随着此次新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情的持续爆发，2020年冠状病毒疫苗药物专利申请量也极有可能会出现爆发式增长。

图6 冠状病毒疫苗专利申请时间趋势

2）国家/地区分布

从专利申请国家/地区（图7）分布来看，近42%专利在美国（203件）、欧洲（164件）、澳大利亚（112件）和中国（103件）进行布局，其它重要布局市场还有日本、加拿大、韩国、新加坡和印度等。值得注意的是，冠状病毒疫苗专利申请人大都非常重视利用PCT途径开展全球范围的专利布局。

图7 冠状病毒疫苗专利国家/地区分布

3）专利所有权人分析

从冠状病毒疫苗专利数量排名前十的所有权人情况看，有7家机构来自美国、2家机构来自欧洲，仅1家机构（香港大学）来自中国。结合专利申请时间趋势，这些专利的产生很大部分是由于SARS疫情的爆发。随着新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的爆发，中国多家机构已开展疫苗的研制，如智飞生物公司与中国科学院微生物研究所、同济大学附属东方医院转化医学平台、军事医学研究所与康希诺生物公司、武汉博沃生物公司、北京艾棣维欣公司、冠昊生物公司等等，预计未来中国会有更多的相关专利产出。同时，这些领先的冠状病毒疫苗专利权人也在已有的基础上开展新一轮的专利布局，如AIM免疫科技公司宣布已围绕已有药物rintatolimod提交了三份临时专利申请，用于对抗新型冠状病毒（表3，按当前所有权人统计，仅统计了第一所有权机构）。

4）专利类型

如图8，43%的专利涉及产品，主要为大分子药物，其中产品专利数量最多的为美国国立卫生研究院、Chiron公司、西班牙高等科研理事会、杨森疫苗&预防有限责任公司、纽约血液中心和香港大学。其次为生物技术疗法（23%）、配方（21%）、诊断分析（10%）以及新用途（9%）。

图8 冠状病毒疫苗专利主要类型

5）技术领域分布

如图9，冠状病毒疫苗专利热门技术主要涉及肽类、多核苷酸序列、抗原、药物筛选、抗体、酶联免疫吸附、免疫检测等领域。

图9 冠状病毒疫苗专利技术领域分布

三、结论

1）冠状病毒疫苗活跃药物大多处于研发早期阶段。截至检索日，共涉及冠状病毒疫苗活跃药物50种，其中近80%均处在药物发现或临床前的早期阶段。研发活跃机构有60多家，Inovio制药公司、Generex生物技术公司、Gamalei流行病与微生物研究所、牛津大学詹纳研究所等4家机构分别涉及两种药物的开发。

2）新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗已成为最热门的研发类型。有31种（63%）药物涉及了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染，其中有两种疫苗（RNA疫苗mRNA-1273、重组病毒载体疫苗Ad5-nCoV）研发进展最快，已进入1期临床阶段。

3）使用新技术路线的重组病毒载体疫苗、蛋白亚基疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗多管齐下。此外，还涉及免疫刺激剂、疫苗佐剂等。主要涉及的热点技术包括病毒重组技术、寡核苷酸肌内制剂、纳米粒子配方、蛋白重组等。

4）疫苗药物专利的申请量与疫情发展关系密切。鉴于2002年底由于全球性传染病疫潮严重急性呼吸综合征（SARS）爆发导致2003年冠状病毒疫苗药物专利申请急速增长，预计随着此次新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的持续爆发，2020年冠状病毒疫苗药物专利申请量也极有可能出现爆发式增长。

5）冠状病毒疫苗专利主要市场保护地和申请人来源地存在高度一致。专利主要分布在美国、欧洲、澳大利亚和中国，同时，较多申请人利用PCT途径开展专利布局；专利数量排名前十的所有权人主要来自美国（7家），其余来自欧洲（2家）和中国（1家）。

6）冠状病毒疫苗专利主要保护类型为大分子药物产品，其它还涉及生物技术疗法、配方、诊断分析以及新用途。相关专利热门技术涉及肽类、多核苷酸序列、抗原、药物筛选、抗体、酶联免疫吸附、免疫检测等。

转自丨世界科技研究与发展

作者丨朱月仙 张娴 许轶

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