免疫治疗——非鳞非小细胞肺癌二线治疗新高度

前段时间，美国癌症学会官方期刊发布了《2018年全球癌症统计数据》报告。其中值得注意的是全球新发癌症发病率和全球死亡率最高的癌症均是肺癌。而肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是很常见的类型，既往非鳞NSCLC的二线标准治疗是化疗或靶向治疗，但仍有很大一部分患者的长期生存需求未能得到满足。而如今，免疫治疗发展迅速，俨然已成为晚期非鳞NSCLC的新标准。

近20年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了巨大的进步，然而，治疗进展主要集中在驱动基因的发现以及相关靶向药物的应用；对于野生型患者及其二线治疗，进展则相对缓慢。随着晚期肺癌一线治疗和支持治疗方法的改善，进入二线治疗的人群在不断增加，有50%~70%非鳞癌患者能够接受二线治疗，二线治疗策略对患者的全程管理非常重要。对于非鳞NSCLC，标准的二线治疗既往主要集中在多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼以及抗VEGF通路药物。

2000年，多西他赛被批准用于晚期非鳞NSCLC患者的标准二线治疗，在接下来的十余年时间里，多西他赛被作为非鳞NSCLC二线治疗临床研究的标准对照方案。2004年，培美曲塞的Ⅲ期随机临床研究JMEI的最终结果显示[1]，与多西他赛相比，培美曲塞疗效虽然相似，但安全性更好。培美曲塞组与多西他赛组的中位生存期（mOS）为 8.3 月vs 7.9 月，1 年生存率均为29.7%，差异均无统计学意义。而在粒细胞缺乏性发热、中性粒细胞减少和脱发等药物不良反应方面，培美曲塞组的发生率显著低于多西他赛组，显示出更好的安全性。批准用于二线治疗的第三种药物是厄洛替尼，该药物在双盲Ⅲ期随机BR21研究中进行评估显示[2]：厄洛替尼150mg/d比安慰剂更有效，厄洛替尼组和安慰剂组mOS分别为6.7个月vs 4.7个月（HR 0.73，P<0.001），中位无进展生存期（mPFS）分别为2.2个月 vs 1.8个月（HR 0.61，p＜0.001)，降低疾病进展风险39%，同时在咳嗽、呼吸困难和疼痛方面显示出症状及生活质量的显著改善。

2014年《Lancet Ocology》公布了尼达尼布联合多西他赛在晚期NSCLC二线治疗中的疗效（LUME-Lung）[3]，尼达尼布联合多西他赛较安慰剂联合多西他赛显著提高了患者PFS（3.4个月vs 2.7个月，P=0.0019），且有提高OS的趋势（10.1个月vs 9.1个月，P=0.2720）。亚组分析发现，在腺癌亚组中，联合组较对照组显著延长了患者的OS（12.6个月vs 10.3个月，P=0.0359），但在鳞癌亚组中两组OS相似（8.6个月vs 8.7个月，P=0.8907）。基于此，2014年9月欧盟批准了尼达尼布作为肺腺癌二线治疗的一个新选择。同年底《Lancet》在线发表了ＲEVEL研究的最终结果[4]，1253例一线治疗失败的Ⅳ期NSCLC患者（包括鳞癌），随机分为雷莫芦单抗联合多西他赛组（628例）和安慰剂联合多西他赛组（625例）。研究结果显示，联合组较对照组能够显著提高客观缓解率（ORR）（22.9% vs 13.6%，P＜0.001）、PFS（4.5个月 vs 3.0个月，P＜0.0001）及OS（10.5个月 vs 9.1个月，P=0.023）。FDA迅速批准了雷莫芦单抗联合多西他赛作为NSCLC二线的标准治疗方案。

近年来，免疫治疗开始风起云涌，作为首个PD-1抑制剂治疗NSCLC的临床试验，CA209-003研究的5年随访数据表明，既往接受过1-5线治疗的晚期NSCLC患者接受Nivolumab后， 5年OS率为16%，75%的5年存活患者仍处应答状态；而既往晚期NSCLC的5年生存率仅为4%~6%。而且，有研究发现，与靶向治疗相比较，免疫治疗有明显的OS“长拖尾”效应，这可能与肿瘤免疫应答的持续识别以及免疫记忆有关。此后，一系列的研究也证实免疫治疗的高效低毒以及长期应答性，将非鳞NSCLC的二线治疗提高到一个新的高度。

Nivolumab

在CA209-003研究的5年随访数据中，非鳞癌患者的5年生存率可达15%。目前唯一针对非鳞癌二线治疗的Ⅲ期临床研究——CheckMate 057证实了Nivolumab在非鳞癌二线治疗中的地位。CheckMate 057是一项随机化的Ⅲ期临床试验[5]，在含铂一线化疗方案进展后评估Nivolumab与多西他赛的二线治疗结果，纳入了582名非鳞NSCLC患者。Nivolumab的18个月生存率为39%，而多西他赛为23％。在接受Nivolumab治疗的患者中， mOS为12.2个月，而多西他赛组为9.4个月（HR 0.73，P=0.002）。此外，Nivolumab治疗的平均缓解时间为17.2个月，而多西他赛组为5.6个月。基于这些结果，FDA批准Nivolumab用于非鳞NSCLC的二线治疗。

试验中还分析了PD-L1的表达对研究结果的影响。使用Dako28-8兔单克隆抗PD-L1抗体进行IHC检测，并定义了三种PD-L1的表达水平：≥1、≥5或≥10％。研究发现，PD-L1表达似乎可以预测Nivolumab的获益。对于PD-L1低表达亚组，Nivolumab组和多西他赛组之间的总体生存率差异无统计学意义；而对于阳性表达组，Nivolumab组的反应率明显高于多西他赛。这使得Dako的PD-L1抗体被批准作为Nivolumab在非鳞NSCLC患者中的补充诊断方法。

CheckMate 057的2年随访数据更新于2016年ESMO会议，与多西他赛相比，Nivolumab的中位持续缓解时间（mDOR）显著延长（17.2 vs 5.6个月），2年生存率达29%，与基线水平相比，接受Nivolumab治疗的患者生活质量改善明显。2017年ESMO会议更新了CheckMate 057试验3年随访（中位随访40.3个月）数据，结果显示，Nivolumab的中位DOR再次显著延长（18.3 vs 5.6个月）, Nivolumab存在持续的OS获益，预计3年OS率为18%，且有部分患者（23%）仍在持续应答，耐受性好，未发现新的安全性问题。

2017年12月1日，CheckMate 078临床试验由于 Nivolumab治疗组患者OS获益达到预期研究重点而提前结束。CheckMate 078是第一个在中国开展的Ⅲ期肺癌免疫治疗注册临床试验，该研究主要在中国进行，在香港、俄罗斯、新加坡都设有研究中心。该试验纳入504名患者，451名来自中国，45名来自俄罗斯，8名来自新加坡，均为鳞状和非鳞非小细胞肺癌患者，研究显示，与多西他赛相比，Nivolumab在主要终点OS上表现出具有统计学意义的显著获益优势（12.0个月 vs 9.6个月，p=0.0006），不同PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型的患者均观察到OS获益。此外，在另外两项次要终点，ORR和mDOR上，Nivolumab也显示出较多西他赛更好的效果。Nivolumab和多西他赛组的ORR分别为16.6%与4.2%；mDOR分别为‘尚未达到’和5.3个月。Nivolumab组3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组（分别为10%和47%）。Nivolumab组因3-4级TRAE停止用药的患者比例为（3%），同样低于多西他赛组（5%）。这一研究第一次证实了PD-1免疫检查点抑制剂Nivolumab在中国人群中对比标准多西他赛二线治疗NSCLC具有显著的总生存获益。基于此项研究的最初结果，Nivolumab将有望成为中国非小细胞肺癌患者二线治疗的标准选择。

Pembrolizumab

KEYNOTE系列试验为Pembrolizumab在晚期NSCLC治疗中的作用奠定了基础。KEYNOTE-010是国际Ⅱ/Ⅲ期临床试验[6]，该试验仅纳入了既往接受过一线含铂方案化疗且PD-L1高表达的NSCLC患者。患者PD-L1检测值需TPS≥1％，且没有限制入组患者的组织学类型。研究共入组1034名患者，接受Pembrolizumab每3周2mg/kg（n=345，其中非鳞癌240例），Pembrolizumab每3周10mg/kg（n=346，其中非鳞癌244例）或多西他赛每3周75mg/m2（n=343，其中非鳞癌240例）。在总体人群中，Pembrolizumab 2mg/kg剂量组的OS为10.4个月；10mg/kg剂量组的OS为12.7个月；而多西他赛组为8.5个月。亚组分析显示，非鳞癌组患者的OS获益高于鳞癌组，而PFS获益非鳞癌和鳞癌相比没有统计学差异。

其中28％的患者（n=633）中观察到高PD-L1表达（TPS≥50％），并且Pembrolizumab的获益在该组中更显著。Pembrolizumab 2mg/kg组的平均总生存期为14.9个月，10mg/kg组为17.3个月，而多西他赛组为8.2个月。在TPS≥50％组中，与多西他赛相比，使用Pembrolizumab的患者PFS显著改善，这与总体群体和CheckMate 057结果相反。对于具有任何PD-L1表达的患者，特别是对于TPS≥50％的患者，晚期NSCLC二线和超线治疗中Pembrolizumab的KEYNOTE-010 Ⅱ/Ⅲ期数据巩固了其地位。

Atezolizumab

Atezolizumab是迄今为止唯一一种已被批准用于晚期NSCLC治疗的抗PD-L1单抗。POPLAR研究是一项Ⅱ期随机试验[7]，纳入先前接受过一线含铂方案治疗的晚期NSCLC患者。277名患者入组并接受每3周Atezolizumab 1200mg（n=142，其中非鳞癌95例）或多西他赛75mg/m2（n=135，其中非鳞癌95例）的治疗。与多西他赛的9.7个月相比，Atezolizumab将OS提高到12.6个月。其次，Atezolizumab组的mDOR为14.3个月，观察到持久的反应，而多西他赛组为7.2个月。亚组分析发现，对于无PD-L1表达组患者的mOS，使用Atezolizumab（9.7个月）对比多西他赛（9.7个月）没有显著差异。然而，对于肿瘤细胞或TILs上的任何PD-L1表达的亚组，与多西他赛相比（9.2个月），Atezolizumab组mOS改善明显（15.5个月）。这些数据表明，Atezolizumab的确改善了晚期NSCLC患者二线治疗的生存率，PD-L1表达能够作为预测其疗效的生物标志物。

Ⅲ期OAK试验进一步支持了晚期NSCLC中Atezolizumab的疗效，从而使其在FDA获得晚期NSCLC二线治疗的适应症。OAK[8]随机入组1225名患者，接受与POPLAR研究相同剂量的Atezolizumab（n=609，其中非鳞癌313例）或多西他赛（n=578，其中非鳞癌315例）。在总体人群中，无论PD-L1表达如何，与多西他赛组（9.6个月）相比，使用Atezolizumab组的OS改善明显（13.8个月）。高PD-L1表达亚组的获益更为明显。亚组分析显示，非鳞癌组使用Atezolizumab的OS为15.6个月，对比多西他赛组的11.2个月。

Durvalumab

Durvalumab是一种人源性PD-L1抗体，目前已被FDA批准应用于治疗晚期膀胱癌，此外，PACIFIC研究也显示，采用Durvalumab在同步放化疗后进行维持治疗，能够极大的提高ⅢB期NSCLC患者的临床获益，显示出Durvalumab在NSCLC领域具有广阔的应用前景。目前尚未有Durvalumab用于非鳞NSCLC患者二线治疗的临床研究。但是，2016年WCLC报道的ATLANTIC研究显示其对于二线以上的NSCLC患者具有临床获益。

ATLANTIC研究是一个单臂的Ⅱ期临床研究[9]，入组既往接受多线治疗（>2线）失败的Ⅲ期Ⅳ期NSCLC患者，结果显示，对于PD-L1表达>25%的患者，其mPFS为3.3个月，mOS为10.9个月，而对于PD-L1表达<25%的患者，其中位PFS为1.9个月，mOS为9.3个月，对于PD-L1表达>90%的患者，其mPFS为2.4个月，mOS未获得，所有队列的亚组分析显示鳞癌与非鳞癌患者的ORR相似。该研究显示，对于二线以上的NSCLC患者，Durvalumab能够获得较长的缓解时间，为其下一步进军二线治疗方案打下了基础。

Avelumab

Avelumab作为第5个上市的PD-1/PD-L1药物，目前已经获得FDA关于默克细胞癌以及转移性膀胱癌的适应症。在NSCLC领域，2017年3月Lancet Oncol发表了一项Avelumab剂量递增性治疗二线以上的NSCLC患者的Ⅰ期临床试验[10]，其结果显示，184名患者中，22名（12%）获得明确的客观缓解，包括1名完全缓解，21名部分缓解，70名（38%）疾病稳定，ORR达到12%，DCR为50%，中位OS为8.4个月。这一结果显示，在经治NSCLC患者中，Avelumab显示出了可接受的安全性和抗肿瘤活性，从而为Avelumab在NSCLC中的进一步研究提供了依据。2017年，Avelumab的肺癌Ⅲ期临床因中途更改试验设计，将人数从420人增加到1095人，并且只招募PD-L1高表达患者，令这个试验延迟约两年时间，但其结果也十分令人期待。

总结

2015年开始，NSCLC的治疗正式进入免疫治疗新时代，CheckMate057、KEYNOTE-010以及OAK三大研究正式确立了免疫治疗在非鳞NSCLC的二线治疗地位，由于显著的疗效和较好的安全性，最新NCCN NSCLC指南推荐Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制剂作为非鳞癌的二线治疗首选方案，推荐所有非鳞NSCLC患者使用Nivolumab和Atezolizumab作为首选二线治疗方案，推荐PD-L1表达31%的非鳞NSCLC患者使用Pembrolizumab作为首选二线治疗方案。Durvalumab与Avelumab作为后起之秀，在NSCLC治疗领域已经展示出良好的临床活性，但其在非鳞癌的二线治疗地位还需更多的临床研究加以证实。总之，PD-1/PD-L1抑制剂已经显著改变了晚期非鳞NSCLC的二线治疗现状。

（完）

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参考文献：

[1] Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV, et al. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2004,22(9):1589-97.

[2] Shepherd FA, et al. Erlotinib in previously treated non- small lung cancer[J].N Engl J Med,2005;353:123–32.

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[4] GARON E B,CIULEANU T E,ARＲIETA O,etal.Ｒamucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for secend-line treatment of stage non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL)：a multicentre，double-blind，randomised phase3 trial[J].Lancet,2014,384(9944):665-673.

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[8] Rittmeyer A,et al.Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J].Lancet,2017 Jan 21;389(10066):255-265.

[9] Marina Garassino,Results from the Phase 2 ATLANTIC Study：Durvalumab in ≥3rd–Line Locally Advanced or Metastatic, EGFR/ALK Wild–Type NSCLC：2016 WCLC.

[10] Gulley GL,et al. Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol,2017,18 (5) :599-610.

文章来源：搜狐“医脉通肿瘤科”《专家视角丨蔡修宇教授：非鳞非小细胞肺癌二线治疗新高度》