新型材料突破：可植入少儿神经组织用于治疗癫痫和抑郁症丨专访

“Children are not little adults- they need medicine sensitive to the changes in their biology as they grow.” (“少儿并不是体型小一号的成年人，他们需要医学敏感地对儿童成长期的生理变化做出研发上的调整。”) 这句话铭刻在斯坦福大学校园的路砖上。

一种新型的植入设备材料不仅可以适应儿童体内不断生长发育的神经组织，还可以自动适配不同个体的大小，以避免因医生预判失误而导致的二次伤害。这项研究由斯坦福大学鲍哲南和 Paul George 教授合作带领下刘宇鑫博士、李金星博士、Shang Song 博士及研发团队完成，相关论文于 4 月 20 日在 Nature Biotechnology 发表。

（来源：Morphing bioelectronics）

研究显示，全球抑郁症患者的数量为 3.5 亿，其中，中国患者人数已经超过 1 亿，患病率高达 6.1%。仅在中国，约有 20% 的青少年已出现抑郁症状，4% 为需要接受临床治疗的重症抑郁。他们正在经历饮食失调、自我伤害、恐慌症发作的折磨，自杀也已成为青少年的头号杀手。而中国近千万癫痫患者中，有六成是儿童。

在没有特效药的当下，通过植入式电子设备（如深部脑刺激器（DBS）或迷走神经刺激器（VNS）等），是治疗青少年癫痫、抑郁症等神经疾病的主要方案之一。但设备的电子材料并没有专门为儿童和青少年而设计，它们的尺寸固定，无法适应儿童快速生长的组织，换句话说，设备不能和孩子一同“长大”，因此需要再次手术来更换装置，将导致反复的干预，甚至会引发其他并发症。作用在脆弱神经组织上的刚性电子材料正在对孩子造成额外的伤害。

（来源：Nature Biotechnology ）

“我们的目标是制造一种‘流动的固体材料’，在保证机械性能的同时保持电学性能，更好的去治疗儿童的神经系统疾病，它叫做‘MorphE’，我们还没来得及起一个中文名字，你也可以帮我们想想。”主要的研发成员之一李金星博士对生辉说。

这项还没来得及起中文名字的新技术，究竟有什么神奇之处？

植入的设备需要和孩子一同“长大”

迷走神经刺激器和深部脑刺激器等植入医疗设备并不是什么新鲜事物，1997 年美国食品和药物管理局（FDA）就已经批准使用迷走神经刺激器（VNS）作为药物难治性癫痫的辅助治疗手段，2005 年 FDA 批准使用迷走神经刺激器（VNS）治疗难治性抑郁症。

植入式迷走神经刺激器可以有效地减少一些耐药性癫痫患者（占癫痫总人口的 30%）的癫痫发作次数，但是用其治疗青少年和儿童神经疾病的临床痛点始终没有被解决。

刘宇鑫博士曾和斯坦福医院的儿科神经外科医生沟通过，医生发现，在幼儿脆弱且不断增长的神经上植入刚性医疗装置，例如迷走神经刺激器（VNS），传统材料的慢性压迫力会导致神经功能障碍，儿童将无法吞咽和说话，甚至危及生命，需要通过额外的手术移除植入物，病症才能得到缓解。“手术的操作过程十分复杂，也会对神经造成新的损伤。”刘宇鑫博士表示。

图丨迷走神经刺激器的作用部位（来源：Copyright Kate Campbell, Medical & Scientific Visualizations）

“整个植入医疗设备的临床应用陷入了一种定势思维之中，医生不知道是否存在更好的材料，企业也没有意识到新材料应用会解决上述痛点，这背后的机会还未被发掘。”

因此，亟需研发一种新型材料，具备可适应组织增长的变形能力，同时又能防止在植入过程、身体运动期间的发生意外形变。这种材料在缓慢发生的外界作用力，比如说人体组织的生长产生的应力，的情况下表现的像“流体”。当应变速率更快，比如说肢体运动产生的应力作用下，它表现得像弹性固体，和橡皮筋一样。

图丨概念图 MorphE 和神经“一起长大”（来源：Morphing bioelectronics)

不同患者的组织 / 器官尺寸存在巨大差异，传统的应对策略是，基于医生的临床预估能力，判断患者所需设备的尺寸，按需“下单”，购买之后手术工程中该设备的尺寸大小就无法再更改，容错率较低。一旦预判失误，一方面会造成浪费，加重患者的医疗成本；另一方面，不匹配的设备将会对儿童患者造成二次伤害。“医生的预估能力是主观的经验使然，无法达到标准化，如果研发的新材料可以在手术期间调整为任意形状，剥离上述复杂流程，那这些问题得到有效解决。”

MorphE：性能优点和应用前景

带着上述需求，研发团队开发了具有 “增长自适应特性” 的变形电子器件（MorphE），关键材料包括粘塑性导电聚合物和绝缘自愈合粘塑性聚合物（VP）。通过垂直整合五个功能层，包括 1）顶部绝缘层 VP，2）PEDOT:PSS / 甘油电极和互连，2）中间绝缘层 VP，4）PEDOT:PSS / 甘油基应变传感器和；5）基板 VP 层，实现了电刺激和应变传感的组合功能。

“我们用‘粘塑性’来形容的 MorphE 的性能。”刘宇鑫博士表示，在快速生长大鼠的坐骨神经上设计并植入 MorphE，当电子材料经受缓慢的应变速率时，它能够实现良好的生物相容性、高粘塑性和接近零应力。相反，当快速应变时，材料显示出“弹性”，并且在仍能保持和神经之间紧密接触的同时，不损害大鼠的神经。“我们使用的原材料成本较低，如果可以转化成产品，在价格上不会对患者造成额外的负担。而且大多数原材已经在其他的临床实验中证实安全可靠“

图丨粘塑性电子材料和植入变形电子设备的手术程序（来源：上述论文）

基于自愈合性，研发团队还开发了一种生物机械兼容、无缝线、可单独重新配置的植入方案，以便在 MorphE 和所结合的神经之间实现稳定界面（如上图）。在将 MorphE 与大鼠神经组装后，团队观察到反复拉动 MorphE 装置不会引起分层或脱位，这预示神经界面能够承受持久的生理运动。

“自愈合机制对于外科手术特别有利。MorphE 能够进行适当的定制配合，手术前而无需任何神经的形态和尺寸的信息。与传统的植入过程相比，更不会产生神经功能恶化。“李金星博士表示，“相反，传统的材料——常规袖带电极在 2 周的时间后失效，并对处于生长期的大鼠造成了永久性神经损伤。”

在基本性能得到验证的同时，团队发现，MorphE 不仅可以适应组织生长，还可以在生长的大鼠中维持稳定的应变传感和神经调节。“大鼠的日常运动不会引起我们所不希望装置变形，MorphE 和神经之间的结合界面非常稳定。”

刘宇鑫博士对生辉格外强调，MorphE 的应用前景远不止于单一的植入医疗设备，它的出现将激发下游新工具的开发。用同样的原理去做不同的工具，利用这些工具可以了解生命从开始到成年的形成过程及组织器官的形态变化（特别是神经系统）。

“我们对人类大脑和神经系统的发育和形成过程并不了解，对于这一过程的学术研究尤其是大规模的神经化学和电生理的研究非常缺乏。基于 MorphE 原理，我们不仅仅只能开发医疗器械工具，更可以作为神经科学的研发工具，去探索神经网络的形成机制和人类的感知和意识的起源。例如将其作为‘跟随可生长的’神经界面，长时间且持续的采集发育中的大脑或者‘类脑器官’的电生理信号。“

对此，刘宇鑫博士抱有很大的热情，“从 MorphE 的原理出发，去做一些‘developmental neuroscience’（发育神经学）的应用研究，我个人对此非常感兴趣。”

关于下一步研究工作的重点，两位研究者的看法非常一致，将在不同种类的动物体内展开动物实验，不断进行材料的稳定性测试，“我们未来打算在大型动物体内做动物实验，为 MorphE 的临床应用打好基础。”

实验和科技成果的转化同样是未来的重点。“我们在研发端做好‘Research’的工作，同时也需要和企业、投资机构合作，一同推进人体测试和开发应用。”他们说到，“我们也非常欢迎有企业、投资机构和实验室能够前来咨询，一同交流未来的应用计划。”

刘宇鑫博士简介

刘宇鑫，博士毕业于斯坦福大学生物工程专业。博士期间在鲍哲南教授实验室从事柔性生物电子和脑机接口的研究。主要研究方向是利用新型高分子材料实现类生物性质的脑机接口，以及转化医学和神经科学上的应用。博士期间联合创立了 Wearlinq, 一家专注可穿戴柔性电子的初创公司。本科和硕士分别毕业于新加坡南洋理工大学和斯坦福大学。

李金星博士简介

李金星，UC San Diego 纳米工程系博士，现为斯坦福大学鲍哲南教授实验室博士后。主要研究方向为微纳机器人、柔性机器人、可穿戴健康设备和脑机接口。

鲍哲南教授及其科研团队介绍

鲍哲南现任斯坦福大学化学工程系系主任，K.K.Lee 化学工程教授，并兼任化学系和材料科学系教授，斯坦福大学可穿戴电子研究中心（eWEAR）的创始人兼主任。她是美国国家工程院院士和美国国家发明家学会院士。2015 年被选为《自然》杂志年度十大人物。2017 年，她获得了联合国教科文组织颁发的世界杰出女科学家奖。她也是美国硅谷公司 C3Nano 和 PyrAme 的联合创始人。她带领的研究团队一直致力于化学、材料科学、能源、微纳电子学和分子电子学等领域的研究，研究领域涉及电子皮肤、可拉伸电子、可穿戴健康设备，生物传感材料和电子器件等。