免疫治疗PD-1/PD-l1抗体给众多癌症患者带来“希望”

近年来，以“PD-1/PD-L1”为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩，展现出令人鼓舞的临床效果，为患者的重生带来了崭新的希望。“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的一对免疫靶点，针对这一对靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。近几年针对这一对靶点的研究可谓层出不穷，研究成果也在不断涌现截至目前，已经有两个针对PD-1的药物、三个针对PD-L1的药物通过FDA的批准，涉及到的癌症主要包括肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等，总共达到了几十个；此外在肝癌、胃癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌等也有众多的试验在开展。可以说是一种非常广谱的治疗癌症药物。

PD-1/PD-L1抗体治疗原理示意图

为了节约药物审批时间，加速药物研发周期，绝大多数PD-1/PD-L1新药都是以客观反应率、疾病无进展时间为主要试验结果通过了临床审批，那么现在随着时间的迁移，很多研究逐渐有了长期生存数据，现在新加坡泰和国际医院中国转诊办公室整理了部分PD-1/PD-L1药物的长期疗效统计数据。

晚期非小细胞肺癌：PD-1药物将5年生存率提高4倍

晚期非小细胞肺癌曾经被称为不治之症，除了放疗、化疗之外，有效的治疗办法不多，在美国历史记录最好的数据：5年生存率仅仅为4%（中国数据为2%左右）。

但是在2017年4月3日AACR2017年会上，第一份PD-1（Opdivo）药物治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据被披露。在纳入的129名接受过标准化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者中（临床试验：CA209—003），接受PD-1（Opdivo）药物的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率高达16%，是历史最好数据的4倍，中国平均数据的8倍。

非小细胞肺癌（NSCLC）五年生存率统计

晚期小细胞肺癌：PD-1联合CTLA-4，2年生存率30%

晚期小细胞肺癌患者，在含铂类一线化疗方案耐药后，预后往往较差，可以选择的治疗方法也不太多。文献报道：目前标准治疗方案下，小细胞肺癌2年生存率约为10%

研究人员开展了一个免疫治疗试验，纳入的患者都是接受了铂类化疗一线化疗方案并已耐药的患者，患者被随机分成PD-1（Opdivo）单药治疗，PD-1（Opdivo）联合CTLA-4（Ipilimumab）治疗，经过长时间随访，数据显示，PD-1联合CLTA-4的治疗，2年生存率为30%。

小细胞肺癌（SCLC）两年生存率统计

晚期黑色素瘤：PD-1药物将5年生存率翻倍

晚期黑色素瘤，2006—2012年间，美国记录的5年生存率为17.9%。

不过从2016年AACR年会上公布的一份PD-1（Opdivo）单药治疗晚期黑色素瘤5年生存率数据显示，5年生存率为34%，相比较上述历史最好数据，几乎提高了一倍。

2008年入组的107位患者，平均年龄是61岁，大多数人都接受过至少2种以上的其他治疗，但均以失败告终。78%的患者，在开始PD-1抗体治疗的时候，都有内脏转移，病情非常凶险。就是这样一组病人，接受了PD-1抗体单药治疗后，平均随访了4年，最长的患者已经随访了近7年：5年生存率是35.3%，相比于17.9%，翻了一倍!更重要的是：那些活过4年的患者，似乎已经被“临床治愈”了，因为从那以后，绝大多数患者病情就一直稳定，不再变化了。

难治性经典霍奇金淋巴瘤，PD-1药物治疗的患者50%生存时间超过16个月

经典霍奇金淋巴瘤患者在自体干细胞移植术失败后，可以选择的治疗手段非常有限，预后非常不好。

但是随着PD-1药物的出现，又给很多经典霍奇金淋巴瘤患者带来了新的希望。去年FDA根据2期临床研究结果，加速审批通过了PD-1药物用于难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。

在2017年8月举行的国际恶性淋巴瘤会议上，研究人员进一步更新了PD-1（Opdivo）药物在难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的长期数据。在长达16个月的中位随访时间中发现，使用PD-1（Opdivo）药物的有效率为73%，而且有12%的患者肿瘤完全从体内消失，药物中位持续起效的时间也为15个月，也就是说有超过50%的患者药物起效时间超过15个月。另外，PD-1药物治疗经典霍奇金淋巴瘤患者，约有50%以上的患者生存时间超过16个月。

比起当初批准时的数据，6个月的有效率为66.3%，药物持续起效时间7.8个月来说，又有了不小的提升，这也证明了PD-1药物在经典霍奇金淋巴瘤患者的疗效持续性。

部分晚期难治性胃癌，PD-1联合CTLA-4，18个月生存率为50%

针对晚期胃癌，经过标准的化疗方案无效后，患者预后往往不会很好。在CheckMate 032试验中（这是一项针对多钟实体瘤的试验，包括胃癌、小细胞肺癌等，本段只引用与胃癌相关部分），研究者评估了PD-1联不联合CTLA-4药物治疗难治型胃癌的长期效果。结果发现PD-1联合CTLA-4在PD-L1表达阳性（PD-L1表达>=1%）的患者，18个月生存期为50%。

Opdivo在CheckMate032试验中针对胃癌统计

晚期膀胱癌，PD-1将18个月疾病控制率提升4倍

对于晚期尿路上皮癌（膀胱癌），如果含铂类药物化疗失败后，可以选择的治疗方法有限，在今年公布的KEYNOTE-045试验中，在对比二线治疗晚期膀胱癌时，发现PD-1（Keytruda）药物的疗效相比较化疗，疗效非常持久。

K药与化疗药在晚期膀胱癌试验数据对比

虽然刚开始时候，化疗和PD-1（Keytruda）治疗没有差异，但是随着时间的进行，PD-1（Keytruda）药物的持续起效能力得到体现，到接受治疗18个月以后，PD-1（Keytruda）药物的疾病无进展率为16.8%，而化疗组仅仅3.5%。

虽然目前披露的PD-1为代表的免疫治疗长期数据尚不充分，也不全面。但是从目前披露的数据结果来看，随着人们对肿瘤治疗研究深入，越来越多的肿瘤免疫逃逸机制被发现，肿瘤终将像高血压、糖尿病一样变成一种可防可控的慢性病。

对于PD-1/PD-L1抗体来说，带给患者的不仅仅是治疗的希望，还有改善的生活质量。我们都知道晚期癌症患者接受放化疗的严重副作用。相关的研究也显示，使用PD-1/PD-L1抗体发生副作用（特别是3-4级以上的）的比例大大降低。对于晚期患者来说，这也是治疗方面一个非常大的进步。

但是与任何肿瘤药物相同，需要由专业的医生指导使用。具体PD-1/PD-L1抗体药物的使用和诊疗问题欢迎给与我们私信联系。