更换“新包装”优甲乐后需要重新调药吗？《原创》

最近有不少患者询问优甲乐新包装与老包装药效是否相等？更换新包装后是否需要重新调整药量？作为甲状腺专科医生，同时也是90年代德国默克优甲乐进入中国后最早开始使用的忠实客户，凭自己的老经验不假思索地回答：药效相等，无需调整。

但其中有一个患者的反问让我顿时无语——如果只是换了包装，为什么药的口感发生了变化，老包装优甲乐有一点淡淡的甜味，而新包装却有酸味，这个药物是不是假药？

马上向药学专业人员寻求答案。药剂科主任告诉我：从新旧包装的说明书上看，主要成分没有变化，仍然是左甲状腺素钠。这似乎无法解释患者的问题，带着疑问向默克公司咨询，得到的回复是“新包装是新配方优甲乐，主要成分没有变化，只是药品的赋形剂（也称辅料）发生了变化，药效是相等的，新包装比老包装优甲乐药效更稳定”。

虽然自己不是药学专家，但医学的基本常识告诉我，即便是赋形剂发生了变化，也是有可能导致药效发生变化的。本着对患者负责，给出一个可以让自己和患者都信服的解答，促使我检索了优甲乐新配方的相关文献和新闻报道。

Gottwald-Hostalek等人在2017年2月发表了默克资助的科研论文《两个药代动力学试验结果：药品效期内新Levothyroxine（优甲乐）有效成分含量在95-105%之间》，204名健康志愿受试者的结果表明：优甲乐新老配方具有生物等效性（俗称药效相等）[1]。

但是，法国图卢兹大学和英国伦敦大学的Concordet等人2019年7月发表论文《新旧配方Levothyrox®（优甲乐）：数百万患者是否可以更换？》对同样的204名健康志愿受试者的数据进行重新统计学分析得出与默克研究不一致的结果：超过50%的个体不在先验生物等效范围内[2]。

同样的研究数据，不同的研究结果，我们应该相信哪个结果？甲状腺功能正常的健康志愿者研究结果是否适用于甲状腺功能异常的甲状腺患者？

2017年9月27日Sciama在世界顶级学术杂志《Science》（美国科学杂志）上报道了2017年3月27日默克新配方优甲乐首先在法国上市销售，但自6月份开始有患者报告副作用以来，法国国家药品和健康产品安全局（ANSM）官网收到约9000份不良事件报告（包括：脱发、体重增加、极度疲劳、头痛、腹泻和心率加快）。由于有近30万人的签名请愿——要求恢复优甲乐老配方。2017年9月15日，法国卫生部部长Agnés Buzyn屈服于压力，她宣布要求默克公司恢复原来的老配方。这导致了一个奇怪的场景——在法国，被默克逐渐淘汰的老配方优甲乐与新配方同时销售[3]。

法国老包装优甲乐（图片来自《Science》）

默克为什么要更换老配方优甲乐？

甲状腺激素类药物含量轻微的波动，可能导致敏感患者显著不适反应，因此甲状腺激素药物被归类于治疗范围狭窄类药物[4]。2009年10月美国药典（USP）将药物效期内由每片含左甲状腺素不少于标示量的90.0%，且不超过标示量的110.0%的标准提高至更严格的95%~105%[5]。同时，法国ANSM也要求所有左甲状腺素生产厂家按美国USP标准执行[6]。或许基于这些因素，默克须要更换老配方。

新配方与老配方的口味为什么不同？

老配方中含有乳糖，当然口感有点甜。虽然新配方中甘露醇也有甜味，但是无法盖过柠檬酸的酸味，所以新旧配方口感大不同。

新配方有什么好处吗？

优甲乐新老配方有效期都是3年，由于效期较长，含乳糖的老配方无法满足新标准要求，而乳糖被甘露醇和无水柠檬酸替换的新配方则可以符合新标准要求，从而使新配方的药效比老配方更稳定。同时，由于不含乳糖，对于老配方优甲乐中乳糖不耐受而导致肚子咕咕叫、腹胀、腹痛、屁多、不舒服、腹泻、嗳气、恶心等症状的患者而言，新配方将是他们的新福音。

为什么有这么多患者更换新配方后发生不良反应？

2018年7月6日法国ANSM官方第三次研究报告：2017年3月至2018年4月ANSM网站共接到3万多例不良反应报告，占法国服用优甲乐220万人的1.4％。虽然有如此多的不良反应数据，但是法国ANSM并没有得出明确结论[7]。

默克是否致函中国国家药品监督管理局，告知医生密切监测更换新配方优甲乐患者？

在中国国家药品监督管理局官网上无法检索到关于默克致函国家药品监督管理局，告知医生密切监测更换新配方优甲乐患者的相关内容。我所在医院药剂科和我的同事都没有得到默克致函告知。难道是因为默克认为“优甲乐新老配方药效相等，更换新配方优甲乐对患者没有任何影响，没有必要告知吗？”

但是，情况并非如此。2020年1月13日新加坡政府网站发布默克公司致函新加坡医务人员“由于左甲状腺素的治疗范围较窄，因此切换新配方优甲乐可能导致甲状腺激素水平失衡，建议密切监测更换新配方优甲乐患者”[8]。

美国科学杂志Sciama报道：“默克公司在一封通知医生和药剂师的信中告知了新老配方的这一转变，但很多人在一大堆的专业邮件中并没有注意到，以及没有关于潜在副作用的警告。因沟通上的失误可能加剧了这个问题。默克公司迫切希望避免类似事件重演，已投资3200万欧元进行新老配方的过渡”[1]。

希望能尽快惠及中国，告知所有甲状腺相关医生，使之更好地服务于中国数千万甲状腺患者！！！

更换新包装后，需要调整药量吗？

判断两个药品的药效是否相等，常采用的评判标准有三种：平均生物等效性（ABE）、群体生物等效性（PBE）、个体生物等效性（IBE），其中IBE标准要求最严格。

关于优甲乐新老配方药效是否相等？Gottwald-Hostalek等人采用ABE标准，研究结论是优甲乐新老配方的平均生物等效[1]，而Concordet等人采用IBE标准，研究结论是超过50%的个体不在先验生物等效范围内[2]。因此，同样的研究数据得出不同的研究结果也就不奇怪了。

由于患者个体的差异，有的甲状腺激素水平可能会升高，有的甲状腺激素水平可能会降低，另外有的甲状腺激素水平可能没有变化。因此，建议所有更换新配方优甲乐的甲状腺患者4-6周后重新复查甲状腺功能，尤其是儿童、孕妇和甲状腺癌TSH抑制治疗等敏感患者群体。如果存在甲状腺激素水平波动，这样就可以及时发现及早调整药量，使患者平稳渡过新老配方切换期。

默克生产的左甲状腺素钠片在中国的商品名为优甲乐，

默克在中国以外国家和地区销售的左甲状腺素钠片在本文中统称为优甲乐，

以便于中国甲状腺患者和普通公众阅读理解。

受限于专业水平和外语水平，可能存在理解不当之处，敬请指正！

鸣谢颜上程提供文献检索和部分翻译校对。

参考文献

[1] Gottwald-Hostalek U, Uhl W, Wolna P, et al. New levothyroxine formulation meeting 95-105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmacokinetic trials. Curr Med Res Opin, 2017, 33(2): 169-174.

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27718637/）

[2] Concordet D, Gandia P, Montastruc JL, et al. Levothyrox ® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? Clin Pharmacokinet, 2019, 58(7): 827-833.

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949873/）

[3] Sciama Y. France brings back a phased-out drug after patients rebel against its replacement. Science, 2017. Sep. 27

（https://www.sciencemag.org/news/2017/09/france-brings-back-phased-out-drug-after-patients-rebel-against-its-replacement）

[4] Blakesley VA. Current methodology to assess bioequivalence of levothyroxine sodium products is inadequate. AAPS J, 2005, 7: E42–6.

[5] The United States Pharmacopeial Convention. Current USP monograph of Levothyroxine Sodium Tablets (published in Revision Bulletin, Official February 1, 2010).2009.

[6] Agence franҫaise de sécrurité sanitaire des produits de santé. Commission nationale de pharmacovigilance. Compte rendu de la réunion du mardi 27 mars 2012. 2012.

[7] L’ANSM publie les résultats des enquêtes nationales de pharmacovigilance sur les spécialités à base de lévothyroxine – Communiqué

(https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/L-ANSM-publie-les-resultats-des-enquetes-nationales-de-pharmacovigilance-sur-les-specialites-a-base-de-levothyroxine-Communique）

[8]https://www.hsa.gov.sg/announcements/dear-healthcare-professional-letter/euthyrox-(levothyroxine)-new-formulation-tablets-monitoring-of-patients-switching-between-tablets.

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