ASCO GI 2020 | 季加孚教授：胃癌研究新年速递

转自“肿瘤瞭望-消化时讯”

编者按

ASCO GI是全球最重要的胃肠肿瘤领域年度盛会之一，每年吸引世界各地众多的胃肠肿瘤专家和医生参会，交流学术进展，探讨领域热点和治疗难题。ASCO GI 2020于1月23~25日在美国旧金山召开，这是新的十年第一个重要的胃肠肿瘤研究会议，会议的主题为“加快肿瘤个体化治疗进程”，我们从中可以一窥胃癌领域新的研究动态。

季加孚教授（左）李浙民教授（右）

大会主会场

今年的ASCO GI如期召开，大会共收到983个摘要投稿，较之前有所增长，消化道的肿瘤依旧牵动人心。

在具体的研究介绍之前，整体最让人印象深刻的是精准治疗越来越受到关注，从大会的主题和下图里会议的背景图片便可以看出来。食管癌/胃癌的环节设置在第一天，上午首先就讨论了分子诊断（Molecular Diagnostics）在食管和胃癌中的应用，来自麻省总院、梅奥诊所、MSKCC的教授们分别讨论了ctDNA在早诊及临床中的实际应用以及分子诊断在对于胃癌治疗的影响，拉开了3天大会的序幕。除此之外，我们也在会场看到越来越多精准诊断公司的身影。

ASCO GI 2020 主题图片

在研究方面，下午的口头汇报（oral abstract）环节有3项胃癌相关研究，在此介绍如下：

1

Abstract 278：3期临床研究JAVELIN Gastric 100（抗PD-L1药物Avelumab一线后维持治疗）结果公布（研究注册号：NCT02625610）

研究设计：全球多中心的随机对照研究，纳入标准为：HER2阴性、晚期（不可切除性、局部晚期或转移性）胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗。患者在接受为期12周的奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（5-FU）/卡培他滨诱导化疗后进行随机，分别接受Avelumab或者继续原化疗方案。首要终点为诱导化疗后的总生存（所有随机患者或PD-L1阳性[≥1%]人群）。

结果：共有805例患者接受诱导化疗，其中499例在化疗12周结束时病情没有进展，进行了随机。研究主要终点方面没有达到终点（所有人群：mOS 10.4个月 vs. 10.9个月，HR 0.91 (95%CI：0.74~1.11; P= 0.1779）。PD-L1人群中同样未能达到OS改善的主要终点（HR=1.13，95%CI: 0.57~2.23）。PFS的结果也类似。

随机后两组的客观缓解率类似（13.3% vs. 14.4%），但Avelumab组的Duration of Response更长（随机后12个月，62.3% vs. 28.4%），并且Avelumab的治疗相关副作用更低（所有/≥3级AE 61.3%/12.8% vs. 77.3%/32.8%）。

结论：与继续化疗相比，Avelumab在一线化疗后的维持治疗表现出了临床活性和更好的安全性，但JAVELIN Gastric 100研究并没有达到它的首要终点。

评述

尽管Avelumab已经在默克尔细胞癌、尿路上皮癌、肾癌等癌肿中获批适应证，但在胃癌中却已经是第二次折戟。在2017年的时候，JAVELIN Gastric 300研究（Ann Oncol, 2018）宣告失败。JAVELIN G 300是第一项比较胃癌三线免疫检测点药物治疗与阳性药对照而非与安慰剂对照的临床研究，结果显示Avelumab治疗耐受更好，但改善总生存的首要终点并没有达到(mOS 4.6个月 vs. 5.0个月; HR=1.1[95%CI: 0.9~1.4]; P=0.81)。

本次Gastric 100研究中，如同后面芝加哥大学Catenacci教授评论中点出，研究在设计中非常聪明，通过诱导研究后随机的设计剔除了快速进展的患者，因为免疫治疗可能需要更长时间才能反应。然而结果仍然不令人满意。至于未加入CPS等筛选指标，研究者Markus教授介绍在研究设计时并没有足够有力的biomarker。此外我们在免疫治疗中仍应注意的是，很多研究是高度选择性的研究，“Highly selective drug for highly selective pts”。

2

Abstract 279：3期临床研究EXPEL（术中大量灌洗）结果公布（研究注册号：NCT02140034）

研究背景：通过Ⅲ期研究探索胃癌根治术后即刻大量灌洗（extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL）对降低腹膜复发的作用。

研究设计：全球多中心的随机对照研究，在韩国、中国、日本、马拉西亚、新加坡等国的22家中心开展。纳入标准为：21~80岁，cT3/4胃癌，接受根治性手术。随机为EIPL组（10L盐水灌洗）和对照组（<2L灌洗）。比较两组ITT人群的DFS、OS和腹膜复发的几率。

结果：2015年3月至2018年8月期间，共纳入800例患者，随机进入EIPL组（398例）或对照组（402例）。中位随访29个月以后，3年的全因死亡率没有显示出差异（EIPL vs. 对照：23.1% vs. 23.3%, HR=1.09, 95%CI: 0.78~1.52, P=0.615），3年的总复发几率和腹膜复发几率也没有显示出差异（EIPL vs. 对照的总复发几率：28.0% vs. 25.9%, HR =1.01, 95%CI: 0.74~1.37, P=0.947；EIPL vs. 对照的腹膜复发几率：7.9% vs. 6.6%, HR=1.33, 95%CI: 0.73~2.42, P=0.347）。同时，在副反应方面，EIPL的不良事件更高（相对风险[relative risk]=1.58, 95%CI: 1.07~2.33, P=0.019）。最常见的AE是吻合口瘘、出血和腹腔内的脓肿。在2019年8月开展的第三次中期分析，要达到3年OS优效5%的预期终点的可能性<0.4%，因此建议终止。

结论：EIPL未显示出生存获益，因此不推荐在胃癌根治术中施行。

评述

很遗憾的研究。我们中心同样也是EXPEL的入组中心，希望通过简单的方式来改善临床结局。然而在本研究中，大量灌洗并不能改善总生存和腹膜复发，甚至AE更多了。现场我们也和研究PI新加坡的Jimmy教授讨论，他认为研究并非针对并发症进行设计，所以并发症更多的结论可能是偶然发生的。此前日本的CCOG 1102研究在ASCO GI 2018上的报告同样没有发现3年PFS和OS获益。另一方面，今年广州中山大学附属肿瘤医院的徐大志教授团队在JAMA Surgery上报道了SEIPLUS研究的短期结果，该研究同样对患者进行大量盐水灌洗，但结果与EXPEL相反，大量灌洗组围术期死亡率更少(0% vs. 1.9%; P=0.02), 同时并发症率也有降低(11.1% vs. 17.0%, 组间差异5.9%; 95%CI: 0.1%~11.6%; P=0.04)。后续的随访可能能够提供进一步的证据，但目前来看，单纯的大量灌洗可能并不能改善患者的结局。或许对于选择性的患者，增加HIPEC能够带来不一样的结局。

3

Abstract 280：Ⅲ期临床研究RESONANCE（SOX新辅助化疗）短期结果公布（研究注册号：NCT01583361）

研究背景：Ⅱ期研究结果显示SOX改善R0切除和D2切除率，假设能够进一步改善胃癌预后。

研究设计：纳入标准为：Ⅱ~Ⅲ期胃癌。新辅助组术前接受2~4周期SOX方案化疗，术后补齐8周期；辅助组术后8周期化疗。首要终点：3年DFS。

结果：2012年9月至2019年7月期间，在全国19个中心共纳入772例患者。新辅助化疗显著提高R0切除率（94.8% vs. 83.8%, P=0.000），新辅助组有效率为67.5%，其中pCR率为23.6%。在手术时间、出血量、术后并发症和住院时间方面没有明显区别。

结论：SOX新辅助化疗增加了R0切除率，副反应可接受。

评述

近年来全球胃癌治疗有一个明显的趋势就是人们对于术前治疗越来越重视。AI-Batran教授的FLOT4研究替代了多年的ECF方案，同时在2019年的ESMO上韩国的PRODIGY研究和我们自己的RESOLVE研究也提出术前化疗可能会对局部晚期胃癌带来新的治疗选择，从而有望改写指南。陈凛教授的这项RESONANCE研究汇报了短期结果，但23.6%的pCR率显然令人印象深刻，长期随访结果如果能够与此相印证，则无疑将增加有力的证据。现场有学者提出化疗耐受性好的前提下，能否考虑把所有的化疗全部挪到术前来开展？我们也看到陈凛教授团队开展的RESONANCE-2研究已经针对术前不同周期的化疗进行了探讨，期待研究的顺利开展。

4

Abstract 307：真实世界研究EVIDENCE（HER2+胃癌患者治疗现状）非转移性队列结果公布（研究注册号：NCT01839500）

季加孚教授在EVIDENCE研究海报前

研究背景：EVIDENCE研究调查中国HER2+胃癌患者的治疗现状，评价曲妥珠单抗的真实有效性，不同治疗模式及其临床结局。

研究设计：前瞻性、多中心、非干预性登记研究，纳入标准为病理学明确的复发或转移病例，基于HER2表达、曲妥珠单抗用药情况、胃癌转移状况分为5个队列，本次研究报告了非转移性的队列结果，分别是HER2+的队列III和HER2-的队列V。主要评价指标包括OS、无事件生存EFS和DFS。

结果：EVIDENCE研究于2013年4月至2018年6月期间，在全国85个中心共纳入1556例患者，其中队列Ⅲ 271例，队列Ⅴ 487例。71%的患者接受了辅助治疗，主要化疗方案为SOX (215/758，28.4%) 和XELOX(121/758，16.0%)。5.7%的患者(43/758)接受了曲妥珠单抗治疗，12%的患者(12.0%)接受了手术治疗。

队列Ⅲ/Ⅴ的1年OS为95% (95%CI: 93~96) ，3年OS为71% (95%CI: 66~76)，两个队列之间OS类似。对于42例接受了曲妥珠单抗治疗的队列III的患者，1年OS为94% (95% CI: 79~99)，3年OS为82% (95%CI: 59~94)。单药S-1组的预后较联合化疗差，1年OS为93%，3年OS为59%。

多因素分析显示，肿瘤位于胃窦（HR=0.59，95%CI: 0.32~1.07，P=0.0043）和分期（P<0.0001）是DFS的保护因素。

结论：该纵向研究对于改善胃癌患者管理提供了重要的信息。

评述

EVIDENCE是从2013年开始的一项研究，因为考虑到ToGA研究中，中国患者的比例其实是比较少的，只有85例的样本量，所以国家药监局也要求对曲妥珠单抗治疗的效果进行进一步的跟踪。因此，我和沈琳教授、秦叔逵教授一起作为PI来进行了这个研究。研究为中国患者基于HER2的治疗现状提供了很好的真实世界的数据，说明曲妥珠单抗治疗在非转移性胃癌中的有效性。后续研究中希望能够对卫生经济学指标等进行进一步的分析，能够对临床治疗起到更好的指导作用。

国际胃癌协会专家组在ASCO GI会场讨论IGCC 2021

在会议期间，国际胃癌协会专家组也就明年将在休斯顿召开的IGCC 2021组织了科学委员会的开幕会，对会议组织形式、各个环节的设置、摘要投稿与主题等相关问题进行了讨论。我们相信胃癌研究会越来越走向国际化；其中也在跟一些主要医院沟通，争取能有更多的国际间交流互访的机会，也希望我们的青年医生们能够积极参与到我们的工作里面来，共同推动胃癌研究不断进步，为更多的患者造福。