《柳叶刀》重磅：新冠病毒终于露出了破绽！新加坡科学家发现一种缺失382个核苷酸的新冠病毒，复制能力不变，毒性大幅降低丨临床大发现

肆虐全球的新冠病毒，在不断突变进化中，终于露出了破绽。

今天，新加坡科技研究局（A*STAR）Lisa F P Ng领衔的研究团队在顶级医学期刊《柳叶刀》上发表重要研究成果[1]。

他们发现，在新冠疫情早期曾出现了一个缺失382个核苷酸，ORF8不能转录的新冠病毒变种，这个突变类型的新冠病毒与野生型相比，复制能力没有下降，但是毒性却大幅降低，感染者全身释放的促炎细胞因子较少，而且症状更轻。据了解这种突变类型的新冠病毒在今年3月份已经消失。

这意味着ORF8可能是一个治疗新冠肺炎的有效靶点，阻断ORF8编码的蛋白能够降低新冠病毒对人体的伤害。

论文首页截图

自去年年底新冠疫情爆发以来，全球科学家都在努力绘制新冠病毒的遗传多样性图谱，监控新冠病毒的变异动向，尤其是确定有选择优势的变异[2]。

前不久，我们就报道过，携带D614G突变的新冠病毒毒株，自今年2月份出现以来，感染人数在全球范围内（尤其是欧美国家）一路飙升，现在已经取代2019年的原始毒株成为主流病毒株。

现在学界已经基本确定D614G突变会提高新冠病毒的感染能力[3，4]，但是突变病毒的毒性似乎没有变化。

新冠病毒的D614G变异（Jonathan Corum | Scripps Research）

在监测新冠病毒突变动态的过程中，来自新加坡的科学家发现今年的1月到2月期间，新加坡出现了一个缺失382个核苷酸（Δ382）的新冠病毒变体[5]。这个缺失开始于ORF7b，止于ORF8的转录调控序列；缺失的结果是，ORF8的转录直接被阻断，也就是说ORF8不能编码蛋白了，不过这个变异并没有降低新冠病毒的复制能力[5]。

携带Δ382突变的新冠病毒虽然在新冠疫情早期成功传播，但是在今年3月份，就再也没有被发现过了。

截止目前，ORF8蛋白的功能仍不清楚。不过，新加坡科技研究局的研究人员还是对这个缺失的变种充满兴趣，因为近期的初步研究表明，ORF8蛋白可以通过下调MHC-I分子的表达来介导免疫逃逸[6]；以及，还有研究人员发现ORF8蛋白与人体内47个蛋白存在相互作用[7]。

Δ382突变虽然不影响新冠病毒的复制，但是它对感染者的临床结果，以及体内的免疫反应有什么影响还没有相关研究。

新冠病毒（NIAID-RML）

于是，新加坡科技研究局的研究人员开展了这项回顾性研究，招募了131名新冠肺炎感染者，其中92人感染野生型的新冠病毒，29人只感染∆382变异体，10人同时感染∆382变异体和野生型新冠病毒。

先来看看患者的整体情况。

总体上来看，三个不同感染类型的患者性别和合并症类似。相比于野生型新冠病毒感染者，感染∆382变异体的患者相对比较年轻，体温的中位数低，系统性炎症也更轻。

不过两组患者的病毒载量没有差异。这也再次说明∆382变异对新冠病毒的复制没有影响。

三组患者的基本情况

感染∆382变种新冠病毒的患者临床结果比感染野生型新冠病毒的患者要好得多。

虽然从胸部X光结果来看，三组的肺炎发生率相似，但是感染∆382变异体的患者都不需要氧气治疗，而混合感染组有3人需要，占比30%，野生型感染组有26人，占比28%。在调整年龄和合并症之后，上述的差异依然存在（OR值0.07）。

患者临床表现的比较

随后研究人员又从患者的免疫状态的角度，比较了不同感染类型患者之间的差异。

在上述的131名患者中，有97名患者有留存的血样，64人是野生型病毒感染者，25人是∆382变异体感染者，另外8人是混合感染者。

基于上述血样，研究人员发现，在症状出现后的第8天，与感染野生型新冠病毒的患者相比，感染∆382变异型新冠病毒患者血样中检测到更高浓度的抗病毒因子IFN-γ，以及较低浓度的与严重新冠肺炎密切相关的趋化因子IP-10（CXCL10）、MCP-1（CCL2）、MIP-1β（CCL4），和抗炎蛋白IL-1RA。

突变体和野生型感染者血样中细胞因子的比较

相比于没有出现肺炎的野生型新冠病毒感染者，感染∆382变异体且没有肺炎的患者血样中T细胞活化相关细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-5）上调，而与肺损伤相关的生长因子（HGF、LIF和VEGF-A）较低。而之前的研究已经发现，野生型新冠病毒感染者的T细胞反应是严重受损的[8]。

总的来说，从临床表现上来看，感染∆382变异体的患者临床结果更好，这应该与人体对∆382变异体表现出更强大的免疫反应有关。

再结合近期的研究发现ORF8蛋白可以下调MHC-I分子的表达[6]，我们基本可以确定ORF8蛋白在新冠病毒的免疫逃逸中起到重要的作用，因此，抑制ORF8蛋白的功能是一种潜在的新冠肺炎治疗策略，值得进一步探索。

当然，这个研究不仅对药物的研发有帮助，也对疫苗的研发有帮助，开发针对ORF8蛋白的疫苗，或许从一开始就能限制新冠病毒的发展，让患者免于进展成重症新冠肺炎。

最后，对付新冠病毒的千变万化，人类不变的策略应该是社交隔离，认识病毒，研发药物和疫苗。以不变应万变，新冠病毒早晚会在千变万化中露出自己的破绽。

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参考文献：

[1].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31757-8/fulltext

[2].Phan T. Genetic diversity and evolution of SARS-CoV-2[J]. Infection, genetics and evolution, 2020, 81: 104260.

[3].Zhang L, Jackson C B, Mou H, et al. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity[J]. bioRxiv, 2020.

[4].Daniloski Z, Guo X, Sanjana N, et al. The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types[J]. bioRxiv, 2020.

[5].Su Y C F, Anderson D E, Young B E, et al. Discovery and Genomic Characterization of a 382-Nucleotide Deletion in ORF7b and ORF8 during the Early Evolution of SARS-CoV-2[J]. Mbio, 2020, 11(4).

[6].Zhang Y, Zhang J, Chen Y, et al. The ORF8 Protein of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Downregulating MHC-I[J]. bioRxiv, 2020.

[7].Gordon D E, Jang G M, Bouhaddou M, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing[J]. Nature, 2020: 1-13.

[8].Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020.

本文作者 | BioTalker

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