展望未来9大新药：既能治糖尿病、又能治肾病

肾病迎来了「糖尿病时代」

如今，世界上的很多国家，尤其是发达国家，糖尿病引起的糖尿病肾病是尿毒症的首位病因——美国约为47%，马来西亚、新加坡等国占比60%以上。

在我国，糖尿病肾病等继发性肾病也越来越多，比如糖肾，数量已经升至住院肾病患者的第一名。

而且，糖肾的严重性和难治性，在各类肾病中处于第一梯队，尿毒症风险超过普通的原发性肾病。

于是本文对近未来糖尿病肾病治疗的发展道路，做一下梳理。

糖尿病的治疗靶点

糖尿病有2个大的治疗靶点：

1. 高血糖

2. 血流动力学因素（包括高血压和肾小球内压等）。

这2个大靶点产生的危害，分出了5个小的治疗靶点：

A：炎症

B：氧化应激

C：细胞去分化

D：表现遗传通路

E：细胞内信号传导通路激活

在可预见的未来，糖尿病肾病领域将要发展出来的新药会针对这2大5小、共7个靶点。

由于本文是展望未来，故不涉及二甲双胍等传统糖尿病药物（没有肾脏等器官的保护作用）。

各类新型糖尿病药物中，有发展前景、且对肾脏有益的是以下7类：

1.普利/沙坦类药物

针对靶点：血流动力学因素。

普利类药物（ACEI），与沙坦类药物（ARB）是亲兄弟，合称肾素-血管紧张素抑制剂（RAS抑制剂）。

在过去数十年间，“降糖+降压”是糖尿病肾病的主要治疗方法，其中降压主要由普利/沙坦类药物担起。因为它们不仅可降低系统血压，还能降低肾小球内压，从而降低尿蛋白、延缓肾病进展、防止尿毒症发生。

目前，新型的、更有优势的普利沙坦类药物仍在不断涌现，未来会继续发光发热。

2.以非奈利酮为代表的第三代盐皮质激素受体拮抗剂

针对靶点：血流动力学因素。

如果说普利、沙坦是亲兄弟，那么这位「盐皮质激素受体拮抗剂」，就是他们的表兄弟，都是一条作用通路上的亲戚。

肾友们可能了解螺内酯和依普利酮，水肿患者经常用螺内酯这种利尿药来利尿消肿，它们虽然也是「盐皮质激素受体拮抗剂」，也可降低尿蛋白，但是，高钾血症风险等副作用，限制了它们为肾友做更大的贡献。

而第三代盐皮质激素受体拮抗剂，比如apararenone、esaxerenone和finerenone，高钾血症风险比前辈们更低，降低尿蛋白更加得心应手。

其中finerenone（非奈利酮）在去年（2020年），已经通过了3期临床试验——上市前的最后一项试验，上市在即。

3.列净类药物

针对靶点：高血糖、血流动力学因素。

列净类药物在2012年作为降糖药上市时，不被内分泌科的医生看好（如今在内分泌科依然不受待见）。但自从2015年其降尿蛋白、保护肾功能的作用被证实，便成为了糖尿病肾病领域的明星，2020年更是获批（达格列净）成为慢性肾炎药物。

列净啊列净，你的降糖能力只能和二甲双胍伯仲之间？没关系，你已经是个大孩子了，并且有独立的治肾病、抗心衰能力。若是在内分泌科过得不好，那就到肾内科和心内科医生怀抱里来吧！

正在进行的EMPA-KIDNEY试验，也在评估恩格列净对不伴有糖尿病的肾病的治疗作用，如果成功，就有2种列净可治疗慢性肾炎了。

以上三类药物，既可以用于糖尿病肾病，亦可用于原发性的肾炎和肾病综合征。

4.肽类降糖药

针对靶点：高血糖、炎症、氧化应激、细胞内信号传导通路激活。

分为鲁肽与那肽2类：利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉鲁肽（也译为度拉糖肽）；以及艾塞那肽、艾塞那肽微球、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，目前我国上市了这7种。

肽类降糖药与列净类降糖药的作用类似，均可在降糖的同时，保护肾脏与心血管，又是一类横跨内分泌、肾内、心内三大领域的药物。

美中不足的是，肽类降糖药只能治疗糖尿病肾病，而不能治疗原发性肾病。

5.Bardoxolone methyl

针对靶点：氧化应激、炎症。

Bardoxolone methyl能否成功，目前还是未知数。在2期试验中，Bardoxolone methyl提升了糖尿病合并肾病患者的肾功能；但在3期试验中（更大规模），它被发现心血管事件发生率较高。

然而，它发生心血管事件只与脑钠肽和心衰这两个危险因素有关。而心功能没问题的患者，试验并没有发现心血管事件增加。

目前正在进行一项3期研究，以评估Bardoxolone methy的安全性和有效性。

6.内皮素-1受体A拮抗剂

针对靶点：血流动力学。

比如阿伏生坦、阿曲生坦等。

阿伏生坦治疗糖尿病肾病，可降低尿蛋白，然而在多次试验中，都出现了液体潴留导致增加了心衰等心血管事件。

阿曲生坦在试验中降低了35%的尿蛋白，但很多受试者出现了心衰。尽管心衰不一定是阿曲生坦引起的，但研究质量受到了影响，并不算成功。

内皮素-1受体A拮抗剂这类药物能否用于治疗糖肾，还需要进一步研究。

7.凋亡信号调节激酶-1抑制剂

针对靶点：炎症、氧化应激、细胞内信号传导通路激活。

最近公布的凋亡信号调节激酶-1抑制剂——selonsertib的2期临床试验，显示可延缓肾功能下降。

还需要进一步研究，看看Selonsertib能否使肾功能得到长期获益。

8.己酮可可碱

针对靶点：抗炎。

己酮可可碱具有抗炎特性，多项糖肾临床研究证实己酮可可碱具有降尿蛋白、延缓肾功能下降的作用。

更大规模的试验正在进行，验证己酮可可碱是否可用于治疗糖肾，以推迟尿毒症和降低死亡率。

9.GSK-J4

针对靶点：细胞去分化、表现遗传通路。

GSK-J4仅进行了小鼠试验，可降低糖尿病小鼠的尿蛋白。但在人体中是否安全和有效，仍有待进一步研究。

总的来讲，前4种药物都已经或将要取得成功，后5种药物还需要进一步研究。在这个糖肾大爆发的时代，越来越多的新型治疗方式会涌现出来。

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