泛癌种靶点新星—TROP2

来源：生物制药小编 药研网

今年6月29日，科伦博泰的靶向TROP2 ADC药物SKB264治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌被拟纳入突破性治疗品种。这是国产首款自主研发的TROP2 ADC，目前正在中、美开展针对多个瘤种的临床试验。

同日，映恩生物注册了TROP2 ADC药物DB-1305的1/2期临床试验（NCT05438329）。

6月22日，第一三共宣布全球关键性Ⅲ期头对头试验TROPION-Lung01试验完成中国首例受试者给药，旨在评估既往经治的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Dato-DXd（datopotamab deruxtecan一款TROP2靶向抗体偶联药物）对多西他赛的治疗效果。

6月7日，NMPA批准了云顶新耀的提交的新药戈沙妥珠单抗（Trodelvy，Sacituzumab govitecan）的上市申请，这是国内第一个上市的TROP2 ADC。获批适应症为：治疗接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

5月16日，科伦药业将旗下生物大分子肿瘤管线授权给默沙东，总包超过14亿美元，大概率是核心管线Trop2 ADC或HER2 ADC。

自2020年FDA批准全球首款靶向TROP2 ADC药物IMMU-132（Sacituzumab Govitecan，戈沙妥组单抗）以来，国内已申报了多款Trop2 ADC新药，其中云顶新耀引进的Trodelvy已在中国获批上市，国内首款自主研发的Trop2 ADC（科伦药业，SKB264）也已进入3期临床阶段。

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靶点概述

Trop-2全称为人滋养细胞表面抗原，是由染色体1p32区域的Tacstd2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，属GA733蛋白家族。Trop2有323个氨基酸，由疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域和胞质尾部组成, Trop2 EC包含1个独特的富含二硫键的结构域（CRD）、1个酪球蛋白I型结构域（TY）和1个半胱氨酸缺乏结构域（CPD）,使Trop2 EC能够形成一种稳定的二聚体。

TROP-2结构（参考1）

研究发现，Trop-2在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。这些特点使得Trop-2成为了抗癌药物开发的潜力靶点之一。

Trop 2调节几种信号分子并参与与肿瘤发生有关的信号通路，如钙信号、β-catenin信号、细胞周期蛋白表达和纤维蛋白粘附。

致癌信号通路（参考1）

1）一旦细胞质尾部的丝氨酸残基（S303）被蛋白激酶C（PKC）磷酸化，就会促进磷脂酶C（PLC）将4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解为肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）和去乙酰甘油（DAG）。IP3与IP3受体相互作用，导致钙离子从内质网释放，激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK），随后增加磷酸化的细胞外信号调节激酶（ERK）1/2水平。激活的ERK信号导致诱导激活蛋白1（AP-1）转录因子，这是肿瘤发生过程中肿瘤相关靶基因的关键调节器。自由Ca2+和DAG的增加也可以反过来以正反馈的方式激活PKC，并导致NF-κB途径的激活；

2）Trop 2协助细胞质RACK1定位到细胞膜上，使其接近整合素β-1，减少纤维蛋白与整合素β-1的结合，从而降低细胞粘附力，促进细胞侵袭和转移；

3）几种酶如TNF-α转换酶（TACE）、y-分泌酶、预设蛋白1/2（PS-1，PS-2），参与Trop 2蛋白的裂解，裂解的两种产物：细胞内结构域（ICD）和细胞外结构域（ECD）。β-catenin与ICD在细胞核内共定位，并上调下游细胞周期蛋白D1和c-myc的表达，从而导致细胞生长。

调控细胞周期

介导ERK-MAPK信号通路，ERK属于MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路的亚家族, 是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。Trop2表达使磷酸化的ERK1/2的水平上调，从而增加细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和细胞周期蛋白E(Cyclin E)的表达，进而介导细胞周期进程，参与肿瘤的增殖和转移。研究发现，在人胰腺导管上皮细胞和结直肠腺癌细胞中，Trop2的高表达能够激活ERK-MAPK信号通路。

肿瘤侵袭

Trop2可通过增加激活PKCa所需的细胞内钙浓度，间接导致足小体（控制机制金属蛋白酶活性的粘附结构，可以充当侵入细胞的粘附位置）形成，PKCa可随后磷酸化Trop2并通过Src、Cdc42和RhoaA发出信号以诱导足小体的形成，增加肿瘤的侵袭能力。

通过PI3K/AKT信号通路促进肿瘤增殖，在卵巢癌等肿瘤中, Trop2高表达会激活PI3K/AKT信号通路, 促进肿瘤细胞系生长迁移。

肿瘤凋亡抵抗

Trop2通过表达mTrop2和与IGF-1 两个途径激活MAPK途径。

mTrop2可增加磷酸化MAPK（ERK1/ERK2）的水平，IGF-IR在经历了构象和自磷酸化后，通过胰岛素受体底物1-4（IRS1-4）和Src触发MAPK的激活。ERK活性增强可诱导FOXO3a（功能为诱导细胞死亡）在S294、S344和S425残基处的磷酸化，这可能导致其被MDM2泛素化，然后被体内的UPS（泛素－蛋白酶体系统）降解，从而提供促进肿瘤细胞存活的抗凋亡信号。

介导IGF-1R信号通路，在肺癌细胞中，Trop2与胰岛素样生长因子1(IGF-1)形成复合物，从而激活下游的PIP2和Ca2+，调节胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号，减弱IGF-1R信号通路。在肿瘤微环境中，Trop2胞外段甲状腺球蛋白I型结构域与IFG-1结合形成复合物，阻断IFG-1和IFG-1R结合，抑制IGF-1R信号介导的β-catenin/slug等基因表达的激活，从而介导肿瘤细胞的增殖、迁移等过程。

竞争格局

全球在研的TROP2 ADC已经超过20款，而进入临床的国产TROP2 ADC已超过8款：

Trodelvy

这款药原研药厂是Immunomedics，由人源抗TROP-2单抗Sacituzumab、马来酰亚胺Linker以及中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂SN-38组成，DAR为7.4。

该药针对泛癌种，目前FDA已经批准了Trodelvy用于治疗尿路上皮癌、三阴乳腺癌，今年2月获得新加坡卫生科学局（HSA）批准在新加坡上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。4月13日，Trodelvy获得FDA加速批准局部晚期或转移性尿路上皮癌。6月在国内获批上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

在中国获批主要基于2b 期 EVER-132-001 研究的顶线结果，该研究以 38.8% 的客观缓解率（ORR）达到其主要终点。这项研究在中国的80名患者中开展，所得结果与全球 3 期 ASCENT 研究的结果一致，因此显示其在中国人群中具有相似的疗效和安全性。

Trodelvy先发优势明显，且短期内独占TROP2 ADC市场。2021年Trodelvy销售额为3.8亿美元，预计2024年可达14.4亿美元。目前在中国还有二线尿路上皮癌、HR阳性乳腺癌、非小细胞癌等适应症在研。

DS-1062

Dato-DXd（DS-1062）是一款将靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连接起来的ADC，DAR大部分为4。

目前该药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的临床已进入3期，从2021年披露的信息来看，1期研究纳入180例经治的NSCLC，分别接受三个不同剂量Dato-DXd（DS-1062）。74%-88%的患者接受过免疫治疗，96%-98%的患者接受过含铂化疗，82%-90%的患者为非鳞癌，14%-19%的患者为EGFR突变，34%-41%的患者有脑转移。

安全性尚可，数据见下图：

Dato-DXd治疗驱动基因异常NSCLC的ORR为35%，中位缓解持续时间（mDOR）为9.5个月。34例患者报告有驱动基因异常，包括EGFR突变（85%）、ALK融合（9%）、ROS1融合和RET融合各3%。41%的患者先前接受过免疫治疗，91%的患者接受过含铂化疗，85%的患者接受过TKI靶向治疗，69%接受过奥希替尼治疗。

Dato-DXd治疗此前接受过以拓扑酶抑制剂为载荷的ADC药物的TNBC患者中，ORR高达52%：

SKB264

这款药是科伦博泰自主开发，由靶向TROP-2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。目前该药正在中国和美国开展针对多个瘤种的临床试验。

目前SKB264已有3项临床试验申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，包括：SKB264单药用于治疗晚期实体瘤；SKB264联用KL-A167（抗PD-L1单抗）分别用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌；SKB264单药用于至少经二线治疗失败的晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的3期注册临床试验。

2021年9月26日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。在17例患者中，7例患者的疾病出现了缓解，总缓解率达41.2%；肿瘤缩小或保持稳定的患者，即疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解，5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解。总体来看，在初步临床试验中SKB264展示出了不错的效果。

JS108/DAC-002

2019年12月，君实生物以3000万元首付款，不超2.7亿元里程碑款，获得了多禧生物DAC-002的独占许可。2020年7月21日，JS108获批进行针对晚期实体恶性肿瘤的临床试验。

这款ADC是抗Trop-2单抗通过智能连结体偶联抗微管蛋白Tubulysin B类似物的药物，发表在oncotarget的一篇研究显示，tubulysins具有较强的细胞毒活性。

从竞争格局来看，国内TROP2 ADC并不乐观，毕竟前有Trodelvy抢先占位，后有Enhertu近亲DS-1062已在国内获批临床。

‍其他策略

除了ADC，针对TROP2靶点还有其他解题思路。

已有研究显示，在重组cDNA表达库（SEREX）的血清学分析中，31%的食管鳞状细胞癌患者血清中存在抗Trop 2自身抗体。血清中Trop 2自身抗体的水平与肿瘤的大小相关，这意味着Trop 2可能在癌症患者中具有免疫原性。

早期的研究显示，Trop 2可以被人类细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）识别；同时，Trop 2特异性CTL对相应的转染靶细胞表现出高特异性的细胞毒特性，随后，一系列单抗被开发出来。

一种小鼠特异性单克隆抗Trop 2抗体RS7-3G11（RS7）具有针对人类肺鳞状细胞癌的胰腺癌反应性，以及该抗体的人源化等效物（hRS7）在多种肿瘤中表现出体外抗肿瘤活性，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌、子宫癌和宫颈癌。RS7与靶细胞结合后迅速内化，因此，可以成为免疫结合物的潜在候选者。有报道称，放射性标记或兰比尔酶融合的RS7能有效地靶向和治疗癌症。

此外，从噬菌体库中分离出来的针对Trop 2胞外结构的人类抗原结合片段（Fab）通过诱导浸润性乳腺导管癌细胞和乳腺癌异种移植的细胞凋亡，对肿瘤生长表现出抑制作用。尽管已经产生了几种抗TROP2抗体，但在体内模型中，当作为裸抗体而不与药物、毒素或放射性同位素连接时，它们并没有表现出明显的抗肿瘤活性，直到开发出两种新型抗TROP2抗体AR47A6.4.2和Pr1E11，这两款抗体显示出明显的体内抗肿瘤活性。由于低内化活性和高细胞表面保留，这些抗体在体内显示了强大的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和/或补体依赖性细胞毒性（ADCC），表明抗Trop 2抗体对治疗实体瘤有潜在的治疗价值。然而，最近没有进一步的数据报道。

各种细胞毒性T细胞重定向双特异性抗体通过结合位于T细胞和肿瘤细胞上的两种不同的抗原，在临床前和临床上显示了治疗效果。一种由抗CD3 scFv共价连接到稳定的Trop 2靶向Fab二聚体的三价双特异性抗体已被证明在体外和体内有效地诱导T细胞介导的对表达Trop 2的癌细胞的杀伤，这表明Trop 2有可能通过双特异性抗体诱导的免疫学协同作用作为目标。

其他思路如小分子抑制剂、抗TROP2 CAR-T等都已有企业在尝试，期待未来能有更多选择供医患选择。

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