雷尼替丁含可能致癌物质 多家跨国药企遭集体诉讼
本报实习记者 陈杨 记者 曹学平 上海报道
自2019年在全球范围内遭到召回以来，H2-受体拮抗剂胃药Zantac（雷尼替丁）面临的争议持续不断。
近日，美国佛罗里达州西棕榈滩地区法官Robin Rosenberg在裁决中允许对赛诺菲、葛兰素史克、勃林格殷格翰和辉瑞公司提起集体诉讼，上述公司在2019年广泛召回该药物前的数年里销售了Zantac产品。
针对此前的药品召回和本次的集体诉讼，《中国经营报》记者向赛诺菲、勃林格殷格翰致函采访。
赛诺菲方面向记者表示，“我们仍然对我们在这场诉讼中的辩护力量充满信心。尤其正如FDA（美国食品药品监督管理局）和欧洲药品管理局最近公布的那样，科学证据的分量并不支持原告关于Zantac致癌的说法。” 截至发稿，勃林格殷格翰未有回复。
而在国内，雷尼替丁多次进入“同一药品已获批准文号企业数在20家以上的过度重复品种目录”。国家药监局国产药品数据显示，截至目前，雷尼替丁相关批文共计459条，涉及片剂、胶囊、注射液、泡腾片等多个剂型。2019年后，国家针对雷尼替丁药物的生产、检测标准也趋向完善和严格。
含有可能致癌物质
根据Evaluate Pharma此前的报告，在截至2018年累计销售收入TOP10药物中，雷尼替丁以947.2亿美元的累计销售额排名第7位，位列阿托伐他汀、利妥昔单抗、依那西普等明星药之后。
2019年9月13日，FDA发布声明，警告部分雷尼替丁药物中含有可能致癌的N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质，但暂不要求个人停止服用雷尼替丁。
雷尼替丁由葛兰素史克的子公司Allen &Hanburys有限公司研发，最早于1981年10月在英国上市，用于治疗消化性溃疡疾病，胃食管反流疾病和胃泌素瘤等疾病。其产品已在全球范围内销售。
公开资料显示，NDMA是一种常见亚硝胺类物质。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）将亚硝胺类杂质列为2A类致癌物，即对人可能致癌，但证据有限，对实验动物致癌性证据充分。
NDMA在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有发现，所有人均会暴露于一定水平的NDMA。FDA和国际科学团体并不认为摄入低水平的NDMA会导致伤害。NDMA在美国的可接受摄入限度为96ng。长期暴露于高出可接受水平的基因毒性物质如NDMA可能会增加患癌风险，但持续70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的药品的人并不会增加患癌风险。
此后，加拿大、新加坡、意大利、韩国等多国要求停止生产、进口和销售雷尼替丁药品。
2019年9月26日，FDA再次发布声明，呼吁医疗保健专业人士和患者自愿交回非处方雷尼替丁药物，并提醒虽不建议个人此时停止服用所有雷尼替丁药物，但可以考虑更换适用病情的其他非处方药品。同一天，葛兰素史克宣布暂停向包括印度在内的所有市场供应雷尼替丁，并启动自愿召回，作为“预防措施”。
半年之后，FDA于2020年4月1日发布公告，要求所有药企立即下架并召回所有雷尼替丁药物，因其含有致癌的NDMA，并会随着时间推移或在高于室温的条件下逐渐累积，超过人体可接受的安全水平。
根据路透社2021年10月8日的报道，美国佛罗里达州西棕榈滩地区法官Robin Rosenberg在裁决中允许对赛诺菲、葛兰素史克、勃林格殷格翰和辉瑞公司提起集体诉讼，这些公司在 2019年开始广泛召回该药物之前的几年销售Zantac产品。
原告的首席律师们在一份联合声明中对裁决表示欢迎。他们指控，尽管有科学研究将雷尼替丁和可能的致癌物质NDMA联系起来，但制药商们参与了一项长达数十年的计划，用以掩盖与Zantac使用相关的危险和风险。
由Williams & Connolly的Joseph Petrosinelli代表的辉瑞表示，它相信原告没有充分提出他们的主张，并将继续为自己辩护。葛兰素史克拒绝置评，其他被告也没有回应置评请求。
国内修订国家药品标准
国家药监局进口药品查询结果显示，仅有GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd（葛兰素史克澳大利亚）生产的盐酸雷尼替丁片（商品名：善卫得）于2008年获批，批文有效期截止日为2013年8月26日。当下，未有包括涉及上述集体诉讼的国外药企在中国生产、销售雷尼替丁药品。
而国内生产、销售雷尼替丁药品的企业则不在少数。2020年9月7日，中国药学会发布《同一药品已获批准文号企业数在20家以上的过度重复品种目录（第六批）》。雷尼替丁排在第20位，共计475家企业获得了539份批文。
其中CMEI（全国医药经济信息网）监测三年在销批文企业90家，批文CR10（最大的10项之和所占的比例）销售金额占比为82.86%；RDM（国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所中国药品零售市场用药分析系统）监测三年在销批文企业105家，批文CR10销售金额占比为72.32%。共有2家企业通过药品一致性评价。
记者在国家药监局官网查询发现，FDA在2019年发布声明，警告部分雷尼替丁药物中含有可能致癌的NDMA杂质后，国家药监局并未发布国内相关药品的召回要求和信息。
2019年12月9日，国家药典委员会发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，修订了雷尼替丁相关药品的标准，增订【生产要求】应对生产工艺进行评估以确定形成遗传毒性杂质 N-二甲基亚硝胺等的可能性。必要时，应采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认N-二甲基亚硝胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。
一个月后，国家药监局综合司于2020年1月10日发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称“指导原则”）。其中指出，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质被检出。
该指导原则认为，亚硝胺类杂质有工艺产生、降解途径和污染引入等多种产生原因，并要求生产企业建立药物中亚硝胺类杂质的分析测试方法。对于已上市药品，药品批准文号持有者/生产厂也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估。
艾迈迪科（iMEDICAL）医疗市场研究显示，2012年至今，盐酸雷尼替丁谱系产品受资本、医保改革、人口老龄化、二胎等因素影响，新注册药品呈跨越式增长，以2015年最为显著，当年新注册盐酸雷尼替丁药品数量达515款，占目前存量市场的91%。
2018年第一季度，中国盐酸雷尼替丁医疗药品数量TOP 10医疗制药企业药品种数量占据行业近6.16%份额，其中国药集团汕头金石制药有限公司占据0.88%份额，石药集团欧意药业有限公司占据0.88%份额，北大医药股份有限公司占据0.70%份额。
针对上述药品标准修订草案、指导原则对生产、销售雷尼替丁相关药品的影响，记者分别致函致电采访上述三家企业。国药集团汕头金石制药有限公司的母公司上海现代制药股份有限公司（600420.SH）向记者表示，雷尼替丁并非公司的重点产品，前者已经不再生产相关药品。截至发稿，其他两家企业未给出具体回复。
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