新加坡SARS-CoV-2感染患者的流行病学特征和临床过程

“有15例患者（83％）从鼻咽中检测到病毒脱落持续7天或以上。”

编译：步摇

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出品：财经涂鸦

作者：Barnaby Edward Young，MB，BChir 肖恩·魏向昂（Sean Wei Xiang Ong），MBBS； Shirin Kalimuddin，MPH等来自新加坡国家传染病中心、新加坡Tan Tock Seng医院、新加坡李光前医学院、新加坡综合医院、新加坡国立大学杜克大学医学院

关键信息：

新加坡发生严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV-2）的最初经历是什么？

在此描述性病例系列研究中，2020年1月23日至2月3日，在新加坡诊断为SARS-CoV-2感染的首批18例患者中，临床表现为呼吸道感染，并在7天或更长时间内从鼻咽中长期排出病毒。15名患者（83％）， 6例患者（33％）需要补充氧气，其中5例接受lopinavir-ritonavir治疗，治疗后临床结果可变。这些发现为新加坡诊断为SARS-CoV-2感染的患者提供了临床特征和病程。

概述：

新冠状病毒（SARS-CoV-2）于2019年12月在中国武汉出现，并随着人与人之间持续的人际传播在中国以外传播至全球。

报告的目的是详述新加坡在此流行病学，临床特征和管理方面的流行病学调查的初步经验。

2020年1月23日至2月3日在新加坡的4所医院中，首批18例被诊断为聚合酶链反应（PCR）确诊SARS-CoV-2感染的患者的描述性病例系列，最后的随访日期是2020年2月25日。

患者证实为SARS-CoV-2感染。收集临床，实验室和放射学数据，包括来自鼻咽拭子的PCR循环阈值以及血液，尿液和粪便中的病毒脱落。总结了临床过程，包括需要补充氧气和重症监护以及使用洛匹那韦-利托那韦的经验治疗。

在18例经PCR确诊的SARS-CoV-2感染住院患者（中位年龄为47岁； 9 [50％]妇女）中，临床表现为上呼吸道感染12例（67％），并且15例（83％）中病毒的鼻咽被延长了7天或更长时间。 6个人（33％）需要补充氧气；其中，有2名需要重症监护。没有死亡。通过PCR在粪便（4/8 [50％]）和血液（1/12 [8％]）中检测到病毒，但在尿液中未检测到。五名需要补充氧气的患者接受了洛匹那韦-利托那韦治疗。 5例患者中有3例在3天内发烧消退，补充氧气需求减少，而2例因进行性呼吸衰竭而恶化。使用lopinavir-ritonavir治疗的5例患者中有4例出现恶心，呕吐和/或腹泻，而3例出现肝功能异常检查结果。

在新加坡首批被诊断为SARS-CoV-2感染的18例患者中，临床表现通常是轻度呼吸道感染。一些患者需要补充氧气，并在接受抗逆转录病毒药物治疗后有不同的临床结果。

介绍

17年来第三种新型冠状病毒于2019年12月在中国武汉出现.系统发育学表明，严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）与蝙蝠衍生的SARS样冠状病毒密切相关.武汉的早期报道将相关冠状病毒病2019（COVID-19）描述为SARS样的非典型肺炎，其中26％至33％的患者需要重症监护，而4％至15％的患者死亡，中国病例有72314个，在中国，这些被感染者将这些初步估计值调整为重症患者14％，病死率2.3％。

2020年1月23日，由武汉入境新加坡的一个乘客成了新加坡首例输入的SARS-CoV-2感染。随后，在其他访客和回程旅客中被诊断出COVID-19。

尽管尚无在COVID-19中被证明有效的抗病毒治疗方法，但已提出了抗逆转录病毒药物洛匹那韦-利托那韦，因为它在2个病例系列中提示了其治疗SARS的潜在功效。在中东呼吸综合征中，洛匹那韦利托那韦在猴中也显示出潜在的活性，但在小鼠模型中，尽管它改善了肺功能，但并未降低病毒滴度或肺部病理学。

方法

爆发反应

2020年1月2日，在中国武汉首次报告非典型肺炎爆发后，新加坡卫生部发布了一项健康警报，要求对患有肺炎和近期前往湖北省旅行的肺炎患者进行SARS-CoV-2感染筛查。所有可疑的SARS-CoV-2感染者均通过空气传播和接触预防措施隔离，并根据美国疾病控制和预防中心的指导方针，配戴人员穿戴了个人防护设备。进行广泛的接触者追踪，然后隔离无症状的接触者和医院，严格执行对症状接触者的隔离和筛查。

数据和标本收集

通过SARS-CoV-2实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）确认患有COVID-19的个体符合纳入本研究的要求（补充材料中的eMethods）。在为这些患者提供护理的4家医院中收集了数据。

新加坡卫生部根据《传染病法》，放弃了从感染者那里收集临床数据的知情同意，这是COVID-19暴发调查的一部分。在机构伦理委员会审查并批准研究方案后，从研究参与者获得书面知情同意书，以收集生物样品。

电子病历中的数据使用标准化的数据收集表进行了汇总。两名研究人员独立审查了数据收集表的准确性。

在研究入选后的最初两周内，在多个时间点采集标本（血液，粪便和尿液样本；鼻咽拭子），并通过RT-PCR检测SARS-CoV-2的存在。收集RT-PCR循环阈值。循环阈值以反比例和指数方式与生物样本中病毒的拷贝数相关。 RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）基因的PCR产物测序被用来构建系统发育树（补充中的eMethods）。

临床管理

作为护理标准的一部分，进行了全血细胞计数，肾和肝功能测试以及C反应蛋白和乳酸脱氢酶水平的测量。使用多重PCR分析检测呼吸道样本中的流感和其他呼吸道病毒。

所有患者均接受支持治疗，包括在通过脉搏血氧饱和度测定的饱和度降至92％以下时补充氧气。临床上怀疑患有社区获得性肺炎的患者接受了经验性广谱抗生素和口服奥司他韦的治疗。在共同决策和提供口服知情同意书后，由主治医师酌情决定向选定的患者开具联合配制的洛匹那韦-利托那韦（200 mg / 100 mg，每天口服，连续14天）。避免使用皮质类固醇，这反映了在严重流感中使用皮质类固醇会增加死亡率。

每天将呼吸道样本送去进行SARS-CoV-2 PCR，以恢复临床。分离至少要间隔24小时以上才能获得至少2个连续的阴性PCR检测结果。

结果

流行病学特征

在2020年1月23日至2月3日之间，新加坡确诊了18例SARS-CoV-2感染患者，症状于2020年1月14日至1月30日发作。所有患者均报告称，在此之前的14天内前往中国武汉之后疾病发作。通过接触追踪确定了四名患者（22％），而通过边界筛查确定了三名患者（17％）。在18名患者中，有16名（89％）是中国公民，而2名（11％）是新加坡居民。有5个类群，包括家庭，旅行同伴或其他亲密接触者。在新加坡，对18位患者的接触者追踪共发现264位密切接触者。截至2020年2月25日，在护理COVID-19患者的医护人员中未发现感染。

临床表现

表中总结了临床特征。常见症状为发烧（13 [72％]），咳嗽（15 [83％]）和喉咙痛（11 [61％]）。很少发生鼻漏（1 [6％]），而有6例（33％）的患者出现了异常的胸部X线照片或肺。没有患者出现严重的急性呼吸窘迫综合征，只有1名患者需要立即补充氧气。 16名患者中有7名（39％）存在淋巴细胞减少（<1.1×109 / L），而16名患者中有6名（38％）存在C反应蛋白水平升高（> 20 mg / L），而肾功能保持正常。

12例患者（67％）的临床过程并不复杂，但是6例患者（33％）不饱和并需要补充氧气。胸部X光片显示12例（67％）患者无肺部浑浊，在9例（50％）的急性疾病中仍然清晰。 3例最初的胸部X线检查结果正常的患者出现了双侧弥漫性气隙混浊。其中2例持续发热超过1周。由于增加的氧气需求，有两个人（11％）需要进入重症监护病房，而有1个人（6％）需要机械通气。截至2020年2月25日，没有发现伴随的细菌或病毒感染，也没有死亡。

临床结果

在需要补充氧气的6例患者中，有5例接受了lopinavir-ritonavir（图2）。对于5名患者中的3名（60％），开始使用lopinavir-ritonavir，随后在3天内减少了补充氧气的需求，并在治疗2天之内清除了鼻咽拭子中的病毒，这有2/5（40％）。

然而，两名患者在接受lopinavir-ritonavir的治疗后恶化并经历了进行性呼吸衰竭，其中1名患者需要进行有创机械通气。在入院重症监护期间，这两名患者继续通过鼻咽拭子或气管插管抽吸检测出病毒。

使用lopinavir-ritonavir治疗的5例患者中有4例出现恶心，呕吐和/或腹泻，而3例出现肝功能异常检查结果。由于这些不良事件，只有1个人完成了计划的14天治疗方案。

病毒学特征

从临床护理中收集到的第一个至最后一个阳性鼻咽拭子的病毒脱落持续时间的中位数为12天（范围1-24），并且有15例患者（83％）从鼻咽中检测到病毒脱落持续7天或更长时间。附录e中的图3显示了所有18位患者的每日串行RT-PCR周期阈值。 12例未接受补充氧气的患者和6例接受补充氧气的患者（其中5例接受洛匹那韦-利托那韦治疗）的疾病日序列周期阈值随时间变化的趋势类似。

通过PCR在粪便（4/8例[50％]）和全血（1/12 [8％]）中检测到病毒；在尿液中未检测到病毒（0/10个样本）。在撰写本文时，尚无病毒培养结果来确定在呼吸道外检测到的病毒的生存力。

系统发育分析的序列可用于6种病毒。所有这些都与中国和其他国家/地区报告的其他SARS-CoV-2序列聚在一起，可在公共数据库中找到。

讨论区

该描述性病例系列报告了新加坡首批18例实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者的临床特征，详细报告了流行病学特征和临床过程。

也许反映了对接触者追踪的不断努力，中国武汉市先前报告的三项研究中有28％的患者没有发烧，而在3项研究中，有1.4％至17％没有发烧。在本研究中，18名患者中有6名（33％）经历了氧饱和度降低至92％或更低的情况，而其他3项研究中的氧饱和度为76％至90％

8例患者中有4例在1至7天内在粪便中检测到病毒，无论是否腹泻。在本研究中，在中国有6例患者5例中1例患者中检测到病毒血症，但在12例中仅检测到1例。在深圳的家庭中，未在尿液或粪便中检测到该病毒。在SARS中，在第一周观察到病毒血症，第二周出现呼吸道病毒高峰释放，第二周以后持续出现粪便病毒脱落。中东呼吸综合征，下呼吸道样本中的病毒脱落大于血液和粪便中的病毒。鼻咽样本中的病毒载量和病毒血症与SARS中的疾病严重程度相关。

在这项研究中，来自COVID-19患者的鼻咽样本中的病毒载量在症状发作后的头几天内达到峰值，然后才下降。症状发作后，鼻咽抽吸物的病毒脱落持续时间延长至至少24天。这比来自中国的类似系列报道的时间更长。在这一时期末，仅从鼻咽拭子中间歇性地检测到病毒。目前尚不清楚这是由于脱落强度的生物学差异还是由于存在少量病毒而导致的样品变异性所致。确定病毒在整个可检测期间是否仍可传播对控制工作至关重要。

5例患者在去饱和后1至3天内接受了lopinavir-ritonavir治疗，但临床获益证据不明确。尽管在洛匹那韦-利托那韦开始治疗后的1至3天内发生了退热，但仍无法预防2例患者的疾病进展。洛匹那韦-利托那韦治疗组和未治疗组的鼻咽拭子周期阈值所表明的病毒载量下降也相似。鉴于在这一小病例系列中缺乏明确的信号，需要在爆发时随机试验中检查洛匹那韦-利托那韦治疗COVID-19的有效性。

局限性

这项研究有几个局限性。首先，这是一个病例系列，共有18名患者到中国武汉旅行后感染。这项研究的发现是高资源环境下有价值的早期数据，但随着疫情的不断发展和本地传播集群的出现，可能会发生变化。其次，有9个人（50％）在症状发作后超过2天到医院就诊。结果，在病程早期的样本收集受到限制。第三，在可能的情况下系统地收集生物样品，但并非所有患者都同意收集样品。并非所有患者都可获得基线实验室数据。第四，周期阈值是病毒载量的定量度量，但与临床进展和可传播性的相关性尚不清楚。

结论

在新加坡首批被诊断为SARS-CoV-2感染的18例患者中，临床表现通常是轻度呼吸道感染。一些患者需要补充氧气，并在接受抗逆转录病毒药物治疗后有不同的临床结果。