研究十几万只蚊子，清华教授发现“来咬我”秘密

来源：【科学网】

从读博后算起，程功已与蚊子和蚊媒病毒打了近15年的交道。

这些让人人都想“拍之而后快”的蚊子，嗡~嗡~嗡不说，一边吸血还一边把疟疾、革登热、脑炎等疾病“发扬光大”，短短半年内，它们就可以让一个城市疫情横行。

“为何它们能传播得如此之快？”一直以来，这个问题萦绕在清华大学医学院教授程功的心头。最近，他找到了答案：人体气味是调控蚊虫行为的关键因素。

对于蚊子来说，感染者散发出的独特气味像是贴着“来咬我”的标签，这帮助它在茫茫人海中锁定目标，一旦完成吸血、消化，它就迅速成了新的感染源。方圆几十米、上百米的范围内，甚至无人能幸免。

一只尚能如此，成百上千只呢？因此，全球经由蚊子传播的病毒每年可导致十亿人感染。

幸运的是，程功等人还发现了对付它的“解药”： 通过调控皮肤微生物，重塑感染者的气味，以此影响蚊虫的嗅觉感知。6月30日，这项研究登上了Cell杂志。

植物被病毒感染后更“香甜”

人们对蚊媒病毒的研究已有上百年了，但至今通过药物和疫苗来防控仍不理想。拿登革热来说，其疫苗存在ADE（抗体依赖增强）效应，也就是说，打了疫苗，不仅未能预防病毒感染，反而导致感染症状更严重。

“既然如此，我们就想把重点放在阻断传播途径上，这样不需要针对每种病毒研发疫苗，而可以控制所有蚊媒病毒的传播，近乎一劳永逸地解决感染问题。”程功说。

很长一段时间，这个想法只停留在猜想阶段，没什么实质进展。

直到2019年，为了准备《病毒学年鉴》的年度特邀综述，程功需要查阅大量的文献资料。

他深入了解到，植物虽不能动，但仍会患上各种传染病。80%的植物病毒都靠昆虫传播，这与人和动物的感染过程是一致的。一旦植物被病毒感染，其气味会发生改变，散发出比正常植物更“香甜”的味道，吸引更多的昆虫来取食。

当时，清华大学医学院博士后张虹新加入实验室不久，此前她做了许多甲虫吃叶子的研究，发现甲虫是通过气味寻找美食的高手。

蚊子和叮咬对象间或许也存在这种互相作用？

“看起来可能是不相关的事，冥冥之中又有着某种巧合。当发现其他领域的研究能够提供一些支持证据，让自己受到启迪的时候，会感到很兴奋、很期待，就想赶紧验证它。”程功对《中国科学报》说，“或许这就是古人说的‘他山之石，可以攻玉’。”

研究人员利用双臂嗅觉测定装置进行实验。从右到左：通讯作者程功，共同第一作者朱毅斌博士、张虹博士。图源自程功

求人血不得，上“鼠味诱惑”

传播了一系列的病毒，这些讨厌的蚊子就只爱找人味、喝人血吗？

还真不是。

目前已知的蚊子有3600多种，只有埃及伊蚊、白纹伊蚊（俗称“花斑蚊”）等酷爱人血，其他还有偏爱家禽血的，偏爱牛血的，偏爱麻雀血的等等，总之是“萝卜白菜、各有所爱”。

这样一来，埃及伊蚊、白纹伊蚊自然成了科研人员最理想的实验对象。在程功的实验室里，有位专门养蚊子的工作人员，每天都能给实验室贡献几千只正值盛年的埃及伊蚊。

这么多只蚊子，伙食问题怎么解决，难道要工作人员献血吗？

不合适，不能让他们既流汗，又流血。正所谓“饥不择食”，饿蚊子几天，小鼠血也就成了美餐。

也正因此，程功等人建立的三笼嗅觉测定装置、双臂嗅觉测定装置，才能以小鼠做诱饵。

在三笼嗅觉测定装置中，左边的箱子中充满了健康小鼠的“鼠味”，右边的箱子中充满了登革病毒或寨卡病毒感染小鼠的气味，研究人员把60只一组的蚊子放入中间的箱子中，不出20分钟，它们纷纷飞进了右边的箱子。在双臂嗅觉测定装置中，这些蚊子也有同样的表现。

三笼嗅觉测定装置 图源自程功

仅靠实验室的蚊子还不足以说明问题，更要找些野生的蚊子来辅助验证。这样一来，就只能靠“人味”来诱捕了。

在野外高温高湿的丛林里，只见一位裹得严严实实、只露出胳膊上一小块皮肤的工作人员，一动不动地坐等喂蚊子。

“喂”蚊子 图源自朱毅斌

蚊子一旦驻足，“咻～”地一声，旁边的人就用吸蚊枪快速将它收入囊中。这种方法，唯快不破。稍微愣神迟疑一下，蚊子的口器就刺了下去。

不过，待技艺纯熟后，一天下来，捕个几十只、甚至上百只不成问题。

研究表明，“被登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠，对埃及伊蚊、白纹伊蚊的吸引力明显更大。对感染小鼠的体温、二氧化碳释放及挥发性气味进行分析表明，气味改变是导致感染宿主吸引蚊虫的决定性因素。”程功说。

进一步的研究显示，小鼠在蚊媒病毒感染后，可大量释放一种挥发性小分子——苯乙酮，它可有效激活蚊虫的嗅觉神经系统，帮助蚊虫快速发现目标。

如何去掉“来咬我”的标签？

动物实验做完了，在人身上也是这样吗？

此时，程功迎来了研究中最大的困难：2020年，新冠肺炎疫情暴发，边境封锁。而作为典型的输入性传染病，国内的感染者基本都来自热带地区入境人员。到哪里去找患者呢？这让程功头疼不已。

他联系上云南边境县市的医生，打算“守株待兔”，这一守就是小半年，直到5月份，德宏州才有了少量感染者，他们迅速赶了过去。

直接利用患者去引蚊子不现实，要靠什么收集“人味”呢？

他们研发了一个便捷有效的方法：用一个个圆柱形的磁珠，覆上能够吸附气味的材料（聚二甲基硅氧烷），分别在患者腋下、脖颈、手臂这三个最易出汗的部位滚动10分钟，再将其浸泡于正己烷溶液中，将“人味”转移到液体中。

同时，他们也选取了在当地生活的、同样年龄、性别的健康人作为对照组。试验结果令人满意：登革热患者对蚊子的吸引力更大。

随后的机理研究表明，登革病毒和寨卡病毒感染可通过抑制宿主皮肤中RELM-alpha/RETN的表达，使得原本被抑制的皮肤芽孢杆菌过量增值，导致被感染宿主释放“来咬我”标签——苯乙酮。

据此，研究人员发现，给感染小鼠投喂一种治疗皮肤病的药物——异维甲酸，可有效帮助它们消除这一标签。“这提示着，口服药物后，蚊虫无法通过宿主释放的苯乙酮来定位和发现感染宿主，从而阻断病毒的传播循环。”程功告诉《中国科学报》。

变“堵”为“疏”

遗憾的是，研究人员收集的患者皮肤微生物没能在实验室培养下来。因此，感染者皮肤微生物的变化等数据没有在研究论文中呈现出来。

由于国内新冠疫情的反复，近几年来，出入境人数持续较低，登革热患者极少。而在马来西亚、新加坡、越南、缅甸等国，相继暴发登革疫情，病患众多。

“目前，我们在马来西亚已经完成了感染者和非感染者皮肤微生物变化的研究。下个月，即将进行异维甲酸的临床试验，顺利的话，未来有可能推广应用。”程功介绍，异维甲酸早已是批准药物，本项研究相当于为其增加一个适应症。

细算下来，从灵感浮现、动物试验、人体试验，到未来的临床试验等，程功需要付出至少6、7年的努力，这还不算前期提出问题、思考方向的酝酿阶段。

究其坚持的原因，是他希望改变蚊媒病毒的研究和防治思路，他希望变“堵”为“疏”。

“多年来，当一个地区出现蚊媒病毒感染，我们大多限于公共卫生学的描述，比如统计感染率、人数等等。而解决办法是‘灭了它’，人们研究出了各式各样的杀虫剂，可杀虫剂的大规模使用并没有减少蚊媒病毒，它反而愈演愈烈，近40年来登革热发病率上涨了30倍。”他说。

“所以我们需要真正去理解，蚊媒病毒在自然界中传播循环的基本原理是什么？它为什么会传播？为什么能快速传播？这是最基础、最朴素的科学问题，其中却包含着人、蚊、病毒间复杂的互相作用，有着许多待解答的奥秘。”

正是这些复杂的作用与奥秘，让程功十分着迷，也让他有了不追逐热点、坚持自我的定力。

自美国耶鲁大学回国11年来，他称自己并不“高产”，但对于每项研究都倾注了极大的心血。他希望，每篇研究都能对领域起到推动作用，每项工作都能解答一个真正的科学问题。

“话说回来，蚊子也是‘受害者’，它传播病毒之前，首先自己得被感染。而且想顺利找到血管也没那么容易，平均需要刺探十几次，才能一吸见血，‘饱餐’一顿。”程功表示。

民以食为天，蚊子也如此。它可以安稳地活着但不再“热衷”于向人类传播病毒，或许，这就是未来最好的图景。

相关论文信息：

https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.016

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