自然子刊：治疗新冠需抗糖尿病、抗炎症、抗病毒“三管齐下”

在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中，2型糖尿病和高血压往往是临床最常见的合并症，研究人员认为，冠状病毒感染与一些内分泌和代谢途径之间的联系将对重症COVID-19的治疗产生重要影响。

当地时间4月2日，国际顶级医学期刊《自然（Nature）》子刊Nature Reviews Endocrinology（自然评论内分泌学）在线发表了一篇来自德国、英国、新加坡等多国科研人员的评论文章，文章指出，越来越多的证据表明代谢和内分泌机制与病毒性疾病发展之间有着重要的直接联系，临床医生需要确保对所有COVID-19患者进行早期和彻底的代谢控制。

该文章的作者来自德累斯顿大学附属古斯塔夫医院、伦敦国王学院糖尿病学系、新加坡南洋理工大学、新加坡陈笃生医院等，通讯作者为德累斯顿大学附属古斯塔夫医院内科中心和第三期医学诊所和门诊部主任、伦敦国王学院糖尿病和内分泌学主席Stefan R. Bornstein。

文章指出，虽然COVID-19并不是主要的代谢性疾病，但是对于患者的血糖、脂质水平和血压的代谢控制至关重要，这将有利于控制代谢和心血管并发症。

另外，对这些代谢参数的有效控制可能代表了一种特殊的治疗机制，即通过减少局部炎症反应并阻断新冠病毒进入人体细胞，进而预防和改善该病毒的急性效应。

科学家们指出，患有2型糖尿病（T2DM）似乎是感染新冠病毒的危险因素之一。事实上，T2DM和高血压已被确定为其他冠状病毒感染的最常见合并症，例如严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒。

根据此前美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的报告，患有T2DM和代谢综合征的患者在感染COVID-19时死亡风险可能比其他患者高十倍。武汉大学等团队也于近日在预印本平台SSRN上发表研究称，样本中糖尿病新冠患者的死亡率更高，且更有可能患有潜在的合并症。

在SARS病毒感染中，高血糖和T2DM的诊断是患者死亡率和发病率的独立预测因子。这可能是由于这些患者处于代谢炎症状态，倾向于增加细胞因子的释放。

细胞因子是由免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答。

在COVID-19重症患者中，也多见细胞因子风暴，即炎性细胞因子水平大大提高带来的“炎症风暴”，进而造成多器官衰竭。

代谢性炎症还会损害免疫系统，降低人体抵抗感染的能力，并延长康复时间。此前的动物模型表明，合并感染的T2DM会导致免疫功能异常，并导致MERS感染后疾病表现得更加严重。

基于以上数据，研究者们提出假设：同时患有T2DM和冠状病毒感染的患者易产生免疫反应失调，导致肺部病变加重且康复时间延长。

研究人员进而指出，在新冠病毒感染临床治疗中，使用血管紧张素II受体阻滞剂（例如氯沙坦或替米沙坦），或更直接地在早期治疗中进行重组ACE2，将使抗糖尿病、抗炎症和抗病毒三者结合，帮助患者康复。

新冠病毒与高血压、2型糖尿病之间的直接联系

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）通过一种包膜刺突糖蛋白进入人细胞，进而进行人际传播。这种糖蛋白存在于病毒表面，与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，进入细胞。

在呼吸系统中，ACE2具有将血管紧张素II降解为血管紧张素1-7的功能，并且发挥舒张血管和心血管保护作用，是血管紧张素系统的关键调节点。血管紧张素1–7作用于Mas受体途径，会使人体产生抗炎和抗纤维化反应，有利于COVID-19患者的康复。

当病毒入侵、ACE1活性增加而ACE2受到抑制时，完整的血管紧张素II（angII）通过血管紧张素1受体（AT1R）或AT2R发挥促炎反应，并会刺激醛固酮分泌。这些作用不仅会增加血压并可能导致低血钾症，还会局部增加血管通透性，增加患者呼吸窘迫综合征的风险。

可以推测，严重COVID-19患者在血管紧张素1–7的激活中减少，而AT1R和AT2R的激活增加，这种情况在2型糖尿病、高血压和胰岛素抵抗状态下同样能够被观察到。

除了新冠病毒与高血压之间的联系之外，其与T2DM（2型糖尿病）似乎也有直接联系。

例如，在胰腺中，SARS冠状病毒与其受体ACE2的结合会损害胰岛并减少胰岛素的释放。此前的一项研究追踪了没有T2DM病史且未接受类固醇治疗的SARS患者病毒感染3年后的情况，发现样本中超过50％的患者在住院期间因SARS冠状病毒感染而患有糖尿病。但病毒感染痊愈3年后，只有5％的患者仍患有糖尿病。

当人类内分泌系统中的胰腺表达ACE2时，冠状病毒可能会进入胰岛并引起急性β细胞功能障碍，从而导致急性高血糖症和短暂性T2DM。

更重要的是，研究者们指出，患有糖尿病的小鼠胰腺中ACE2的活性水平会升高。这表明，患有T2DM的患者可能特别容易受到冠状病毒感染。

此外，T2DM会诱导人体其他组织（包括肺、肝和心脏）中血管紧张素转化酶的表达，这解释了为什么患有T2DM会导致SARS冠状病毒感染中的多器官衰竭。

抗糖尿病、抗炎症和抗病毒相结合，糖皮质激素效果不明显

研究者们表示，很明显，对于COVID-19患者，最佳的T2DM治疗和相关的代谢参数控制是必需的。这不仅因为T2DM和代谢问题会给严重感染病患者带来更多并发症风险，也因为这种方法可能有助于所有COVID-19患者的治疗。

在临床治疗上，研究人员建议，可以使用改善代谢功能并诱导ACE2和Mas受体保护性通路活性的抗糖尿病药物，例如GLP1激动剂。它们可能具有改善葡萄糖代谢和血压的优势，还有利于防止冠状病毒由于竞争性结合ACE2而进入细胞，可能有助于保护和恢复肺功能。

同样，作者们表示，使用血管紧张素II受体阻滞剂（例如氯沙坦或替米沙坦），或更直接地在早期治疗中进行重组ACE2，可能通过优先于血管紧张素受体介导的途径增强ACE2和Mas系统。这种方法将使抗糖尿病、抗炎症和抗病毒三者结合，帮助患者康复。

此外，合成蛋白酶抑制剂camustat可以阻断ACE2介导的冠状病毒进入细胞所需的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2，也可以改善血脂异常和高血糖症。

值得注意的是，研究者们还指出，临床治疗中对急性呼吸窘迫综合征有用的糖皮质激素在“抵抗”新冠病毒上的效果不明显。这是因为，糖皮质激素不仅会加重代谢控制，还会减弱血管紧张素1–7和Mas受体的表达。

相比之下，抗风湿药物羟氯喹目前已在全球广泛用于治疗COVID-19，其作为T2DM的潜在治疗手段也引起了医护人员的兴趣。在这一点上，目前尚不清楚除抗炎和抗糖尿病药物外，羟氯喹是否也会直接干扰冠状病毒结合ACE2入侵的途径。