通过心脏纤维化的研究确定了转化心脏疾病的关键蛋白质

活化成纤维细胞的高分辨率荧光成像，具有细胞核（DAPI，蓝色），ACTA2（紫色）和F-肌动蛋白（鬼笔环肽，青色）的免​​疫染色，显示应力纤维形成。图片来源：王茂，杜克 - 新加坡国立大学医学院

新加坡杜克新加坡国立大学医学院的研究人员利用尖端技术开发了第一个全基因组成纤维细胞活化期间的蛋白质翻译数据集，揭示了在结构中发挥关键作用的RNA结合蛋白（RBPs）网络。心脏中引起疾病​​的纤维组织 发表在“ 循环 ”杂志上的他们的研究结果可能有助于寻找这种疾病的治疗方法。

心脏纤维化是一种以心脏瘢痕形成为特征的疾病，是由称为成纤维细胞的纤维生成细胞激活引起的，这种细胞是心脏中最大的细胞群之一，并且是许多心脏疾病的基础，包括心房颤动，扩张型心肌病和心力衰竭。这涉及将成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，这导致心脏壁增厚和变硬，使其收缩性降低，因此不能将血液泵入体内。

“心脏病是导致死亡的一个主要原因，占新加坡三分之一的死亡人数。在大多数情况下，它们先于居民成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，”计算遗传学家Owen Rackham博士解释说，该研究的对应作者和杜克 - 新加坡国立大学心血管和代谢紊乱（CVMD）项目助理教授。“尽管存在严重的风险和心脏纤维化的高患病率，但现有疗法无效，并且对于预防，限制或逆转病症的新治疗方法存在未满足的需求。”

能够解开成纤维细胞转化为肌成纤维细胞的过程有助于揭示支持疾病发作和病理生理学的新型分子途径，并有助于寻找新的治疗靶点。来自德国和英国的Duke-NUS及其同事的研究小组研究了调节DNA代码转录为RNA的过程，以及在成纤维细胞转化为肌成纤维细胞过程中从RNA中翻译代码进行蛋白质合成的过程。

“我们发现，在这种致病转变过程中，有三分之一的基因经历了翻译调控，”该研究的第一作者，博士生Sonia Chothani女士强调说。Duke-NUS的学生。“在传统的基于RNA的研究中，所有这些基因表达变化都被遗漏或误解。”

纤维化人类心脏中的翻译调控网络。图片来源：杜克 - 新加坡国立大学医学院的Eleonora Adami博士

该团队首先分析了在成纤维细胞 - 肌成纤维细胞转变的不同时间点DNA转录和RNA翻译过程中发生的基因变化。对该数据的计算分析确定了影响RNA翻译的特定调节过程。然后，他们分析了从扩张型心肌病患者的组织样本中发现的成纤维细胞中的RNA。在计算分析中鉴定的许多调节过程在患病组织样本中是活跃的。

具体而言，研究人员发现RBPs在成纤维细胞 - 肌成纤维细胞转化中起着关键作用。RBP靶向RNA，影响蛋白质合成过程中其代码的翻译。抑制这些称为PUM2和QKI的这些RBP中的两个限制了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。

“人类基因组中有超过1,500个RBP编码，但它们在靶信使RNA翻译调控中的作用仍然很大程度上未被发现。我们的研究结果显示了转化控制在纤维化中的重要性，并突出了心力衰竭的新型致病机制， “拉克姆博士说。“正如转录因子是药理学中的新兴目标一样，由于它们在转录失调中的中心地位，我们表明RBP可能在翻译失调中扮演类似的角色。”

“我们的研究结合了原代心脏成纤维细胞和心脏组织样本与尖端技术的结合，在成纤维细胞活化过程中形成了关于蛋白质翻译的第一个全基因组数据集，我们也能够在患病的人类心脏中进行随访， “该研究的高级合着者，Tanoto基金会心血管医学教授和杜克 - 新加坡国立大学CVMD项目主任，以及新加坡国家心脏中心的高级顾问Stuart Cook博士说。“内部实验和大型公共数据库的结合，以及我们用于整合各种数据类型的新型功能基因组学方法，为探索基因调控提供了强有力的工具。”

杜克 - 新加坡国立大学研究部高级副院长Patrick Casey教授评论说：“新技术的可用性正在彻底改变我们理解疾病的能力，新技术的力量可以通过跨学科团队最好地实现，同时开发可以解决的方法。以前棘手的问题。正如本研究所示，最好的方法是将科学和临床专业知识与尖端技术结合起来。“研究人员建议未来的研究，以仔细揭示基因表达的各个阶段的相互依赖性和交叉对话，以便能够发展有助于疾病表现的监管过程的整体观点。#清风计划# #健康真探社#