比“蚁人”还小的纳米机器人，正走在抗肿瘤的路上
966年，一部科幻电影《神奇旅程》第一次利用微缩科技拍摄模拟的人体内部，影片中，外科医生被缩小为几百万分之一，乘坐微缩潜水艇进入人体内进行血管手术。
影片中被缩小的医生和潜水艇（图片来源：电影《神奇旅程》）
而如今，科学技术不断进步，科幻正在照进现实，真的有团队在致力于研究能进入患者体内诊疗、比“蚁人”还小的“袖珍医生”——当然，不是真的把医生缩小，而是把机器人缩小。
纳米机器人——智能的体内医生
一块微小的芯片，能够存储大量信息，集成超强的运算能力。那么就有人大开脑洞了：我们能否设计出智能化的小型机器人，承担在人体内诊断病情，运送药物，对症治疗的任务呢？纳米机器人这个概念就应运而生了。
纳米机器人是大小在纳米或微米级别的机器人。早在1959年，诺贝尔奖得主理论物理学家理查德·费曼就率先提出了利用微型机器人治病的想法。而这位大佬在当时的另外两个设想——存储信息的微小芯片和探索微观世界的显微镜如今已经成为现实。
今天，随着工业制造技术的不断进步，我们已经具备加工高精度微小元件的能力。分子纳米技术也是近年来发展迅猛的技术之一。以医药领域为例，自从上世纪60年代纳米脂质体载药系统问世以来，纳米药物就一直是新药研发的热门领域。目前，已有多款脂质体纳米药物进入市场，还有许多基于不同纳米载体（胶束、枝状聚合物、微针等）的药物处于临床研究阶段。
伴随人工智能浪潮的兴起，医用智能纳米系统这一多学科深度交叉融合的前沿领域逐渐成型。2013年，美国乔治亚大学的赵奕平研究团队开发了磁驱动的纳米机器人，通过促进组织纤溶酶原激活剂的递送加速血栓溶解；同年，新加坡南阳理工大学的Pumera团队首次研究了一种自驱动纳米机器人对人体细胞的毒性作用，使纳米机器人向临床应用迈出了坚实的一步[1]。此后，越来越多形态各异，功能丰富的纳米机器人设计相继问世。
那么问题来了，纳米机器人医生适合哪个科室？比如大家关注的肿瘤治疗，它们能不能行？
三大系统,能否助力肿瘤治疗?
肿瘤一直是世界范围内的重大健康问题，传统的肿瘤疗法包括手术切除和化学药物疗法。然而，手术切除对中晚期肿瘤的疗效不甚理想；化疗又会产生较大的毒副作用。而纳米机器人由于体积小，智能化，且能够在人体内穿梭，在未来的肿瘤治疗中有望在一定程度上弥补传统疗法缺陷，甚至可能帮助我们取得一些突破进展。
目前的主流设计一般将治疗用纳米机器人分为三个系统，即驱动系统、导航系统和响应系统。值得注意的是，尽管纳米机器人在驱动原理、动力控制和智能响应方面已经取得了重大进展，但要真正实现临床转化，还有很长的路要走。
图1 纳米机器人用于肿瘤治疗的原理示意图（图片来源：作者提供）
1.驱动系统——主动出击显优势
传统化疗在临床实施中局限性较大，化疗药物会在患者体内进行广泛扩散，使得肿瘤发生部位难以达到药物的最佳治疗浓度，而药物在健康部位的分布可能引起较大的毒副作用。
相比之下，纳米机器人能够具备驱动系统，科学家们希望它们在进入体内后可以通过自我驱动主动向肿瘤部位移动，从而在肿瘤部位富集，达到靶向治疗的效果。
驱动系统，就是微纳米级别的“发动机”，它能够将其他形式的能量转化为驱动纳米机器人的能量。化学反应驱动是目前常见的驱动方式。例如将过氧化氢作为燃料，其分解释放氧气气泡，产生推动力，驱动纳米机器人在液体中游动。除此以外，还有将磁场、光照和超声波的能量转化为动能的物理驱动，利用微生物的趋化特性的生物驱动等驱动方式。
除了驱动能力，为了在体内平稳运行，纳米机器人还需要具备“油门和刹车”来控制其运行的速度。对于化学驱动的纳米机器人，可以通过控制参与反应的燃料量，进而控制运行速度。荷兰拉德堡德大学的Wilson团队在纳米机器人的驱动系统上安装了对温度敏感的燃料阀，燃烧阀随着温度改变状态，从而调整纳米机器人的运动速度[2]。对于物理驱动的纳米机器人，则可以通过控制施加物理场的强度大小来控制运行速度。例如有研究团队制备了光驱动的纳米机器人，通过改变光线的强弱进行动力学控制。
图2 一些纳米机器人的驱动系统和动力控制原理（图片来源：a-d：改自参考文献[2-3]；e：作者提供）
然而，纳米机器人向肿瘤部位奔赴的路程绝非坦途，高速流动的血液、粘稠的基质和致密的细胞层都会形成阻碍。因此，为方便“纳米机器人”在体内翻山越岭，科学家通常赋予纳米机器人锥形或螺旋形结构，减小其在流体中运动的阻力，方便其穿越基质障碍。
更为重要的是，由于机体存在免疫系统，纳米机器人面临被吞噬细胞吞噬清除的风险。对此，科学家用细胞膜材料包裹纳米机器人，给其穿上一层“迷彩衣”，以逃避免疫系统的识别和攻击。另外，由于血小板具有黏附肿瘤细胞的能力，有研究团队将纳米药物用血小板细胞膜包裹，这样不仅改善了生物相容性，而且提高了药物向肿瘤组织的递送效率
2.导航系统——准确制导高性能
在错综复杂的体内，只有驱动系统的纳米机器人无法辨别方向，难以完成靶向肿瘤的任务。因此，同时搭载导航系统十分必要。目前，科学家主要利用穿透力强且具有方向性的磁场、红外线、超声波等信号指引纳米机器人的运动方向。配合新兴的体内成像技术，有望实现对纳米机器人的远程精确操控。
同时，科学家也给纳米机器人安装了肿瘤细胞的 “追踪器”：肿瘤细胞表面往往有过度表达的特定蛋白受体，在纳米机器人表面连接特异识别这些受体的配体，就能够精准地识别并结合肿瘤细胞。例如哈尔滨工业大学的贺强团队采用中性粒细胞（作者注：一种易于与肿瘤细胞结合的免疫细胞）吞噬磁性纳米药物，制备了基于中性粒细胞的纳米机器人。这种纳米机器人既能够在体外磁场的操控下发生定向运动，又具有中性粒细胞寻找和识别肿瘤细胞的特性，已经在体外血管模型和肿瘤小鼠中取得较好的效果[4]。
3.响应系统——对症下药显智能
如果将驱动系统比作纳米机器人的双脚，那么智能响应系统则是它的大脑。
肿瘤的异质性是治疗中亟待解决的难题。即使是罹患同一部位肿瘤的患者，肿瘤的性质也可能存在较大差异，需要接受个性化的治疗，但肿瘤的许多性质差异在体外难以检测。
如果纳米机器人能够在体内对肿瘤进行全面分析，并根据不同的肿瘤特征，给予不同种类和剂量的药物，将对肿瘤的个性化治疗大有益处。智能响应系统就承担了“对症下药”的任务。目前，针对肿瘤特异性微环境（例如酸性和还原性环境），科学家设计了包含各种响应元件的纳米机器人。响应元件在血液循环和正常组织中保持稳定，而在肿瘤微环境中发生选择性响应并释放药物。这样，既保证了药物的定点投放，又实现了肿瘤的特异性治疗。例如：国家纳米科学中心的赵宇亮院士团队将DNA适配体（作者注：能够与目标肿瘤高选择性结合的一段DNA序列）作为纳米机器人的“释药开关”，使其能够在肿瘤部位定点释放药物[5]。又如：中科院上海药物研究所于海军团队设计制备了一种基于布尔运算（编者注：布尔运算，一种数字符号化的逻辑推演法）的载药纳米机器人，针对酸性、还原性和特殊酶3种不同的生物信号，纳米机器人会解离出不同的药物[6]。
除此以外，能够接收和处理多重生物信号的逻辑门控型纳米机器人也是目前的研究热点。随着对智能响应系统的深入研究，未来的纳米机器人有望实现体内的肿瘤诊疗一体化。
图3 一种诊疗一体化纳米机器人的设计思路（图片来源：改自参考文献[6]）
结语
总之，纳米机器人凭借自我驱动，体内导航和智能响应的独特优势，让它在肿瘤治疗方面具有广阔的前景。此外，未来纳米机器人还有望在体内成像、免疫疗法、微创手术等医疗领域大放光彩。
但另一方面，作为一种新型载药系统，纳米机器人也面临生物相容性较低、体内实验数据不足、工业化生产门槛较高等挑战。目前来说，大部分纳米机器人仍处于体外实验或动物模型的验证阶段，离真正临床应用还有一定的距离。我们期待在科学家们的刻苦研究下，纳米机器人能够克服这些问题，为医学带来革命性的进展。
你对纳米机器人有什么期待？在评论区说说你的想法，可能有一天就成为现实了！
内容来源：科学大院
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