陈腾/官方霖团队揭示甲基苯丙胺诱导精神障碍的新机制

甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）作为世界范围内滥用最广泛的精神兴奋性药物之一，除其强烈的成瘾性外，也会导致精神障碍（METH-induced psychosis，MIP）。尽管MIP的症状表现与精神分裂症高度相似，但与精神分裂症有着不同发生机制的MIP却鲜少被关注。

2022年6月22日，西安交通大学法医学院陈腾、官方霖团队等在Molecular Psychiatry期刊发表了题为：Medial prefrontal cortex Notch1 signalling mediates methamphetamine-induced psychosis via Hes1-dependent suppression of GABAB1 receptor expression的研究论文。这项研究明确了内侧前额叶皮质成熟神经元内Notch1信号通路在调控MIP中的重要作用，并提出了Notch1-Hes1-GABAB1途径调控MIP的新机制。

中枢神经系统中表达丰富的Notch1信号通路被证实能够调节神经可塑性及学习记忆，并参与阿尔兹海默症、焦虑症、抑郁症以及自闭症等多种神经精神疾病。然而，Notch1信号通路是否参与调控MIP，目前仍不清楚。考虑到MIP与METH行为敏化有着相似的神经生理基础，研究人员首先建立了METH诱导行为敏化模型，并检测了Notch1信号通路分子在METH行为敏化小鼠内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex, mPFC）、伏隔核（nucleus accumbens, NAc）以及海马（Hippocampus, Hip）中的表达变化，发现Notch1信号通路分子仅在mPFC中表达显著下降。提示Notch1信号通路在小鼠mPFC中的表达改变与MIP相关。

为进一步探索mPFC中Notch1信号通路对MIP的调控作用，该研究首先将Notch信号通路抑制剂DAPT注射入mPFC中，发现抑制mPFC中Notch1信号传递能显著减轻METH行为敏化。随后，研究人员通过介导mPFC神经元中Notch1蛋白胞内段NICD 过表达和表达抑制，再建立METH行为敏化模型，并对METH敏化小鼠采用新异物体识别、Y迷宫、社交行为实验、高架十字迷宫、悬尾试验以及强迫游泳等行为学方法联合检测精神障碍相关症状（认知损伤、社交退缩等），共同评估MIP相关行为是否发生改变。研究发现，在mPFC神经元中抑制Notch1的表达可显著减轻MIP相关行为，而过表达mPFC神经元中的Notch1表达则会明显加重MIP相关行为。表明Notch1在mPFC 神经元中的表达变化对MIP相关行为具有调控作用。

MIP的发生和发展通常伴有皮质抑制性递质（GABA等）和兴奋性递质（谷氨酸等）的失调。既往研究发现Notch1信号通路可以通过调控GABA受体或转运体的表达，进而调节神经元兴奋性。以此为切入点，该研究进一步探讨了Notch1信号通路是否通过调控GABA受体（GABAAα3 ，GABAAβ1，GABAB1和GABAB2）或转运体（GAT1，GAT3）的表达进而参与调控MIP相关行为。研究人员发现，抑制mPFC神经元中Notch1胞内段NICD表达时，GABAB1受体表达显著升高；而过表达NICD时，GABAB1受体表达明显降低。此外，免疫荧光双染检测发现Notch1与GABAB1受体在mPFC细胞中共表达。提示mPFC中的Notch1可能负向调控GABAB1受体表达。

作为Notch1信号通路的下游转录抑制因子，Hes1不仅能够负向调控靶基因mRNA的表达，而且也能在成熟神经元中调控神经可塑性。因此，为验证Notch1是否通过Hes1负向调控GABAB1受体的表达进而改变MIP相关行为，研究人员首先向小鼠mPFC中注射抑制Hes1表达的腺相关病毒，发现抑制mPFC神经元中Hes1表达可显著升高GABAB1受体表达。同时，染色质免疫共沉淀实验进一步验证了Hes1可直接作用于GABAB1受体启动子，负向调控其表达。研究人员进一步发现在调控mPFC神经元中Notch1表达的同时，利用GABAB受体激动剂或抑制剂，挽救Notch1变化造成的GABAB1受体的表达变化，能够逆转mPFC神经元中Notch1表达变化对METH行为敏化的影响。这些结果证实了，mPFC中的Notch1通过下游转录抑制因子Hes1调控GABAB1受体水平，从而参与改变MIP相关行为。

最后，为明确mPFC中Notch1的表达变化是否造成了MIP小鼠神经元兴奋性的改变，该研究利用钙离子光纤记录方法，发现了在METH诱导行为敏化过程中抑制mPFC神经元Notch1胞内段NICD表达，能够显著降低METH行为敏化小鼠mPFC神经元兴奋性。

总之，该研究首次揭示了Notch1信号通路与MIP的关系，明确了Notch1-Hes1- GABAB1受体途径参与MIP的调控作用，为研究MIP神经生物学机制奠定了理论基础。

西安交通大学法医学院陈腾教授、官方霖教授为本论文共同通讯作者，西安交通大学法医学院倪桐博士为第一作者。北大药物成瘾研究所薛言学教授、朱维莉教授，中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰研究员，新加坡国立大学王红艳教授、马东亮教授也参与了该项工作。西安交通大学为第一完成单位。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01662-z

制版人：十一

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