羟氯喹/氯喹治疗新冠肺炎：完整性回顾
美国东部时间2020年6月15日，美国食品和药品管理局（FDA）撤销了对羟氯喹/氯喹治疗2019冠状病毒病（COVID-19）的紧急使用授权。3月29日，美国FDA授予羟氯喹/氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权。
对于本次撤销，FDA官员表示：“ FDA已确定氯喹和羟氯喹不太可能有效治疗紧急使用授权中用途的COVID-19治疗。此外，鉴于持续的严重心脏不良事件和其他严重的副作用，氯喹和羟氯喹的已知和潜在好处不再超过授权使用的已知和潜在风险。”
对此，世界卫生组织（WHO）表示，将在明天提供是否继续进行临床试验的信息。
由此，围绕着羟氯喹/氯喹治疗COVID-19的由发现、到神药、论文造假、到确认无效，算是尘埃落定。重新审视这一段历程，可以从中学习到很多。
1. 中国：发现筛出氯喹治疗COVID-19的潜在疗效
2020年2月4日，中科院武汉病毒研究所在Cell Research 杂志在线发表题为“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”的研究论文。该研究发现：瑞德西韦和氯喹在体外控制2019-nCoV感染方面非常有效。见：新找到一个“便宜又可用”的抗2019-nCoV候选药物！
Nature Nanotech一篇Comment评述了羟氯喹的潜在作用机制，似乎羟氯喹主要是作用于宿主细胞，而非病毒本身，羟氯喹可能抑制PICALM蛋白，从而抑制clathrin介导的SARS-CoV-2被细胞内吞；羟氯喹还可以抑制endosome-溶酶解介导的S蛋白剪切和进入细胞。
2. 英国：启动万人氯喹预防COVID-19的临床试验
3月11日，英国在clinicaltrials.gov上公示了一个由牛津大学牵头、大约50个试验中心、10,000名（后来增加到1.5万人）医疗保健工作人员及高风险人员参与的氯喹预防新冠肺炎的临床试验：COPCOV（别名“警察抓新冠”）。见：英国启动万人试验：COPCOV (警察抓新冠) - 氯喹预防新冠肺炎的研究
3. 法国：一项开放标签非随机临床试验证实有效
3月20日，法国IHU-Méditerranée报道了羟氯喹（加阿奇霉素）治疗COVID-19的open label非随机临床试验，显示出临床疗效。论文题目是“Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial”。论文发表于“ International Journal of Antimicrobial Agents”杂志。
（原文图2）
我们在解读时提到：该研究是探索性研究，问题是病例数少，没有对轻重症病人分组/分层，不是随机研究，且对照来自其他现场。需要质控良好的扩大临床试验进一步确认这一结果。见：【希望】羟氯喹老药新用治疗新冠肺炎有效
4. 美国：总统带药
3月19日，美国特朗普总统从开始就力挺羟氯喹，多次公开推荐；更在3月21日用一贯的夸张手法，形容羟氯喹和阿奇霉素的组合可能是“医药史上最大的改变游戏规则的药物”。
5. 美国：FDA批准紧急使用授权
3月29日，美国FDA授予羟氯喹/氯喹治疗COVID-19的紧急用药授权。但FDA前领导人对此批准提出了谴责，认为这个批准不是对科学证据的回应，而是基于对特朗普总统的拥护，严重破坏了FDA的科学权威。
6. 国际工作组：推荐羟氯喹/氯喹治疗COVID-19
4月3日，由美国、新加坡、中国和西班牙等20个国家共80位临床专家组成的新型冠状病毒病国际工作组共同完成的新型冠状病毒病治疗暂行指导由美国胸科学会发布。建议：对于有肺炎证据的COVID-19住院患者，视患者具体情况可规范使用羟氯喹或氯喹。这是该工作组唯一推荐的治疗药物。见：【重磅】首个新冠肺炎暂行指导发布，来自20个国家80位临床专家共同完成
7. 中国：小样本RCT研究显示有效
4月10日，武汉大学人民医院报道了第一个羟氯喹治疗COVID-19的随机对照RCT临床试验（ChiCTR2000029559），preprint上传到了medRxiv上。题目是“Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial”。结果显示有效。本研究共入组62例患者。见：首个RCT研究显示，羟氯喹治疗新冠肺炎有效。
（原文表2. 分组比较的疗效）
8. 巴西：紧急终止羟氯喹高剂量组临床试验
4月11日，巴西的一项临床试验在2名患者死亡后，紧急终止了他们的羟氯喹试验的高剂量治疗。
该研究4月24日发表于JAMA（见12）。
9. 美国：启动5.5万人入组的氯喹预防COVID-19的临床试验
4月13日，美国华盛顿大学医学院的迈克尔·阿维丹（Michael Avidan），联合澳大利亚、加拿大、爱尔兰、南非和英国，刚刚发起一项国际多中心随机安慰剂对照的临床试验：“氯喹预防医务人员感染新冠病毒的临床试验”，将入组5.5万医务人员作为受试者
见：美国5.5万入组的新冠肺炎临床试验
10. 中国：羟氯喹不改善新冠病毒转阴率
4月14日，上海交通大学医学院附属瑞金医院在medRxiv上传了羟氯喹治疗COVID-19多中心开放标签随机临床试验的结果，研究发现羟氯喹并不改善治疗28天时新型冠状病毒转阴率。本研究共入组150例患者。研究同时显示，30%羟氯喹患者具有2种以上严重不良反应，而对照组仅为8.8%。见：瑞金医院研究显示，羟氯喹并不改善新型冠状病毒转阴率
11. 法国：回顾性研究显示羟氯喹无效
同样在4月14日，法国医生科学家同样在medRxiv上传了其研究，题目是“No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial”。这是一项回顾性研究。本研究共纳入181例患者。作者得出的结论是：本研究“不支持在因新冠肺炎而住院的患者中使用羟氯喹”。见：法国又一项对照研究发表，“神药”羟氯喹还值得期待吗？
12. 巴西：高剂量组出现高病死率，美国：羟氯喹导致恶性心律不齐，美国：FDA发出副作用警告
4月24日，Nat Med和JAMA两个知名杂志分别发表非常重要的研究，显示高剂量羟氯喹治疗COVID-19是非常危险的临床选择。
JAMA杂志发表了巴西的一项重要的双磷酸氯喹RCT试验结果。高剂量组病死率39%！低剂量组为15%。QT间期延长的副作用：高剂量组QT间期大于500ms的比例高于低剂量组。其中高剂量组中有2例（2.7％）在死亡前出现室性心动过速。因为这些结果，高剂量氯喹治疗组被中断使用。Nat Med在同一天发表了美国心脏病专家的分析结果。他们发现，接受羟氯喹（第一天400mg，之后200mg，b.i.d.）+阿奇霉素治疗的84例患者在接受治疗（平均3.6天）后发生了QT间期延长。其中11%（9/84）患者中，QT间期严重延长至> 500 ms，这是恶性心律不齐和心源性猝死高风险的标志，而这9人中5人在用药前心电图正常。同一天，美国FDA发出警告说：不要在院外使用羟氯喹治疗COVID-19。见：Nat Med/JAMA均显示羟氯喹/氯喹的严重副作用；美国FDA警告勿院外使用
13. 美国：大样本量研究显示羟氯喹无效
5月7日，新英格兰医学杂志（NEJM）刚刚发表了一项重要的观察性研究，报道了羟氯喹的治疗COVID-19临床疗效，结论是无明显效果。研究的题目是“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”。1,376名患者中，346名患者（25.1%）发生了“主要终点事件”。
研究发现，羟氯喹使用与插管率或病死率无相关性，也就是说应用羟氯喹并不增加或降低研究终点患者的插管率和病死率（无临床价值）。多变量灵敏度分析进一步肯定了这一观察。这项大型观察性研究及多变量分析从侧面说明了羟氯喹并无明确临床疗效，但需要RCT试验进一步验证该结论。见：【NEJM】观察性研究显示羟氯喹治疗COVID-19无效
14. 美国：超大样本量显示氯喹/羟氯喹无效且有害（撤稿）
5月22日，哈佛大学Brigham and Women’s Hospital在柳叶刀（Lancet）发表了一个多国登记分析（MRA）氯喹治疗COVID-19的临床研究，结果发现氯喹或羟氯喹可能增加住院COVID-19患者病死率，并增加室性心律失常发生率。该论文的题目是“Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”。
该研究为登记研究，共分析了96,032名住院COVID-19患者（平均年龄53·8岁，女性46·3％）。其中，氯喹或羟氯喹治疗组有14,888例患者：1,868例接受氯喹治疗，3,783例接受氯喹+大环内酯，3,016例接受羟氯喹治疗，6,221例接受羟氯喹+大环内酯治疗。对照组为81,144例患者。但该论文发表后，收到数百名医生科学家对其可靠性的质疑，最终该研究组不能提供原始数据，故而撤稿。见：【Lancet】96,032名患者研究显示，氯喹或羟氯喹不但无效，还增加住院COVID-19患者病死率
15. WHO：暂停羟氯喹治疗COVID-19临床试验
5月25日，世界卫生组织总干事谭德塞宣布，根据Lancet发表的研究结果，WHO暂停羟氯喹治疗COVID-19的临床试验中。
16. 法国：禁止氯喹/羟氯喹用于COVID-19治疗
5月26日，根据Lancet发表的研究结果，法国禁止氯喹/羟氯喹用于治疗新冠肺炎。
17. 中国：大样本量研究氯喹治疗COVID-19有效
5月28日，钟南山院士研究团队在National Science Review杂志发表了一项多中心氯喹治疗COVID-19的临床研究，该论文的题目是“Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19”。
钟南山院士团队的研究显示，500mg氯喹日两次口服（全量）治疗后COVID-19患者能更快、更高比例清除病毒，使患者更快恢复体温；且发生的不良事件与对照组无差别，未出现严重不良事件。500mg氯喹日一次（半量）口服也同样有效，且不良事件较全量组降低40%。由此，研究者认为氯喹治疗COVID-19患者有效。见：【NSR】钟南山团队逆转国外结果，氯喹治疗新冠病毒病有效
18. 美国：羟氯喹不能预防新冠病毒感染
6月3日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了明尼苏达大学重磅文章，该研究的题目是“A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19”。NEJM特意发了评论文章“Hydroxychloroquine for the Prevention of Covid-19 - Searching for Evidence”。该研究也同时引起了大量媒体关注，纽约时报进行了大篇幅报道。
研究发现羟氯喹不能预防新型冠状病毒感染。这项研究是目前设计最好的一个新冠病毒暴露后预防研究。见：【新英格兰医学杂志重磅】首个羟氯喹预防新冠病毒研究发表。你还要为预防新冠病毒存储氯喹吗？
19. 英国：羟氯喹治疗住院COVID-19无效
6月5日，根据RECOVERY临床试验网站及彭博社、STAT及CNN等知名媒体信息，英国政府资助牛津大学主导的一项名为RECOVERY的RCT研究结果刚刚发布。结果显示：没有证据显示住院COVID-19患者从羟氯喹治疗中获益；羟氯喹不能降低患者的死亡风险和缩短住院时间。英国共有175所医院的11,000名住院COVID-19患者入组。见：重磅研究终止争议。英国羟氯喹治疗住院COVID-19的RCT研究初步报告发布
20. FDA撤销对羟氯喹/氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权
6月15日，美国FDA撤销了对羟氯喹/氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权。
解读：
美国FDA撤销氯喹/羟氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权，也意味着对该药用于COVID-19的彻底否定。由此，经过美国总统带药、国际工作组唯一推荐的药物、FDA批准紧急使用授权、哈佛专家逆转却又数据造假-顶尖杂志撤稿、WHO被忽悠、钟南山团队研究仍有效、美国研究显示预防无效、英国RCT研究确定治疗无效等一系列令人眼花缭乱的反复，终于尘埃落定。
回顾这一过程，我们可以发现：
1，中国科学家已经处于研究的核心，但不是决定性作用。
中国科学家首先在体外实验中发现了氯喹抑制新冠病毒，瑞金医院的研究首次显示氯喹治疗无效；但中国也报道了一些仍有争议的研究，其原因及临床价值值得进一步讨论。
2，可以清楚地看到老药新用研发中的轨迹。
这一轨迹在瑞德西韦研发中更为清楚，之前我们曾经总结过，有兴趣做老药新用研究的同仁可以参考（见：中美联合）。
3，临床药物研发是一个曲折、漫长而艰辛的过程。
每一个临床有效的药物都是这么一点点拱出来的；也正因为此，患者才真正能够获得有效且放心的药物。
4，决策和科学研究都是基于之前的论文。
所以科研论文来不得半点虚假，否则会造成很大的伤害。
5，临床科研的不同层次皆有价值。
临床研究提供的证据等级不一样，最可靠的研究是RCT研究；描述性研究仅仅可以提供参考，但却经常因为是最新发现而带来很多创新。所以我们的临床科研过程也往往是先是观察性研究，包括对个案、病例系列、横断面研究中的新发现做描述，然后可以收集病例做分析，包括病例对照研究和队列研究；更进一步则是试验性研究，多设计为随机临床试验。
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