一文回顾：局晚期鼻咽癌同步放化疗vs同步化放疗+辅助化疗临床研究进展

导读：

鼻咽癌是西方国家罕见的疾病。但它在中国，新加坡和其他东方国家的发病率却达到每10万人中20例。作为一种的化疗和放疗敏感的疾病，目前我们的治疗手段主要以放疗为主，而化疗又作为一种不可或缺的手段，出现在鼻咽癌治疗的多个阶段及不同分期。对于早期鼻咽癌来说，单纯的放疗已经能够在治疗上达到良好的效果，但对于局晚期来说单纯的放疗是不够的，需联合一些其他的手段综合治疗，其中化疗便是一个重要的武器，其中同步放化疗vs同步放化疗+辅助化疗这个话题至今东西方仍没有统一，故今天我们来回顾一下近些年同步放化疗vs同步化放疗+辅助化疗在局晚期鼻咽癌中的研究历程。

作者：Dream

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同步放化疗+辅助化疗

上世纪末时，0099研究[1]对比了同步放化疗（顺铂100mg/m2，分别在d1，22，43）+辅助化疗（顺铂80mg/m2，d1 +氟尿嘧啶1000mg/m2/d，d1-4，4周/次，持续3周期）在局晚期鼻咽癌的治疗效果。此研究首次纳入的147名患者的3年OS率单纯放疗组vs化放疗组分别为47%和78%，(P=0.005;HR=2.50[95%CI=1.29-4.48]）。后在第二次分析中，加上了之前未预先登记的38名患者，185名患者5年OS率单纯放疗组vs化放疗组分别为40%和68%，（P<0.001）。关于安全性，放化疗组较单纯放疗组高，3级和4级的中性粒细胞减少和呕吐呈一个更高的发生率。

值得注意的是，此研究纳入的人群中白人及黑人占有较大比例，且WHO III组织学仅占44%至45%，而对于地方性鼻咽癌来说非角化性未分化癌可达到超过90%的发病率，是否此结果适用于地方型鼻咽癌患者未能在研究中体现。并且此研究无法解释同步放化疗和辅助化疗各自的效果。但鉴于其数据来源的主要的病理分型和人种，0099研究奠定了同步DDP化疗联合放疗+辅助PF方案在局晚期鼻咽癌西方人群的标准治疗地位，时至今日目前仍为NCCN指南的2A类推荐。

在2005年Wee et al. [2]发布在J Clin Oncol杂志上的一篇研究，旨在证实0099试验的结果及其对地方性局晚期鼻咽癌患者的适用性。此实验纳入人种92%为中国人、7%为马来人和1%为其他，纳入病理类型为WHO II及III。同步放化疗（顺铂25mg/m2持续d1-4,每3周1次，连续3周期）+辅助化疗（顺铂20mg/m2，d1-4+氟尿嘧啶1000mg/m2，d1-4，每4周1次，连续3周期）VS单纯放疗3年和5年的OS率分别为80% vs 65%和70% vs 42%( P=0.0061；HR =0.51;[95% CI, 0.31 to 0.81;])。此试验显示增加化疗可以显著提升2年无远处转移率、DFS和OS。关于安全性，此方案行小剂量铂类分割化疗降低了3级和4级呕吐的发生率，3级和4级的黏膜炎发生率较0099试验有所提升，也许除了放疗技术的原因外，小剂量分割化疗也是增加黏膜炎发生率的其中一个原因。此试验进一步验证了0099试验的结果，由于其纳入的人群、病理分型及带来的获益，目前我国CSCO指南上将此方案列为1B类推荐。

2010年NPC-9901试验[3]是基于认可0099试验结果的基础上，继而来验证0099试验的结果，并评估同步化放疗+辅助化疗远期安全性的试验。化放疗组的化疗方案同0099试验，从结果看，放化疗组（CRT）VS单纯放疗组（RT）的5年OS为68%VS64%（P = 0.22; HR = 0.81, [95% CI = 0.58 to 1.13])，而亚组分析显示增加化疗可以给III期的患者带来统计学上的获益。5年的LFFR（无局部区域复发时间）化放疗组vs单纯放疗组为88%vs78%(P=0.005;HR=0.45,[95%CI=0.25-0.79])，差异有统计学意义。5年的DFFR（无远处转移时间）CRT vs RT组为74%vs68%(P=0.32HR=0.82,[95%CI=0.56-1.21])，差异无统计学意义。

关于远期安全性，此试验显示化放疗组使因疾病进展而死亡人数显著减少(CRT vs RT：24%vs38%；P=.008)，但治疗相关毒性(CRT vs RT：1.7%vs 0)和意外原因(CRT vs RT：8.1%vs3.4%)的死亡率有统计学意义上的增加。

此实验认可0099试验的治疗方案，因为它认为0099试验的治疗方案能够减少肿瘤的复发以及癌症特异的死亡。此试验中化放疗组和单纯放疗组5年的OS差异并不具有统计学意义，但值得关注的是对远期安全性的研究结果。

同步放化疗

在2002年chan et al. [4]发布在J Clin Oncol的一篇研究中，对比了同步化放疗VS单纯放疗在局晚期鼻咽癌患者中的效果，以PFS为主要终点，纳入人群中病理分型为WHO III型，非角化型患者的比例约占93.7%。亚组分析显示，此研究中同步放化疗（顺铂40mg/m2每周一次至8周）对于Ho’s T3 (UICC T3/T4)分期的肿瘤，PFS显示出显著的提升。在随访的2.71年中，同步化放疗组VS单纯放疗组的2年PFS率分别为46% vs 68%(P=0.0075;HR=2.328[95%CI=1.26-4.28])。关于安全性，在化放疗组中，全身毒性在统计学上更加显著，包括恶心、呕吐、骨髓抑制和体重减轻。

在之后的2005年，chan et al. [5]发布在JNCI上的一篇关于上述文章的后续研究以OS为主要终点，进一步阐述了同步化放疗在局晚期鼻咽癌中的重要治疗地位。在5.5年的随访中，同步化放疗组VS单纯放疗组的5年OS率分别约为78% vs 58%(P=0.049;HR=0.71[95%CI=0.5 to1.0])，亚组分析显示对于T3/T4分期的肿瘤患者来说，5年OS率分别约为60% vs 35% (P=0.013;HR=0.51[95%CI=0.3 to 0.88])。关于完全性，化放疗组的78%的患者在放疗期间完成了至少四个周期的同步顺铂化疗，虽然全身毒性反应也较单纯放疗组高，但都可耐受，没有出现治疗相关性死亡。

上述两个研究最后的结果得出同步放化疗可以使局晚期鼻咽癌有较大的获益，且鉴于纳入患者的病理分型来说，提示同步DDP化疗联合放疗为地方性鼻咽癌的标准治疗，目前我国的CSCO指南上将此方案方案列为1A类推荐。

在2003年Lin et al. [6]发布在J Clin Oncol杂志上的一篇研究，纳入病理类型主要为WHO II及III，针对地方性局晚期鼻咽癌患者，结果显示同步放化疗（顺铂20mg/m2，d1-4+氟尿嘧啶400mg/m2，d1-4，每4周1次，连续2周期）VS单纯放疗5年的OS率为72.3% vs 54.2%( P=0.0022;HR =0.51;[95% CI, 0.31 to 0.81])。关于安全性，化放疗组患者白细胞减少和呕吐的发生率较高（P<0.05）。化放疗组的3-4级黏膜炎和皮肤不良反应发生率高于RT组，但差异无统计学意义。但这项研究说明了行同步化放疗vs单纯放疗显著的提升了地方性鼻咽癌患者的5年OS。

在2012年Chen et al. [7]发布在Lancet上的一篇研究，结果显示同步放化疗（顺铂40mg/m2，每周1次，连续7周期）+辅助化疗（顺铂80mg/m2，氟尿嘧啶800mg/m2，持续泵入120h，每4周1次，连续3周期）VS单纯放疗2年的PFS，OS，DFFS，LFFS，均未显示出统计学上的差异。此研究还对不同放射技术进行了亚组分析，结果显示，辅助化疗在各不同放射技术亚组中的PFS，OS，DFFS，LFFS也均未显示出统计学上的差异。

小结

虽然上述的研究设计各不相同，但有效的细胞毒药物和放疗技术的同时使用是改善生存结果的主要因素这点已经得到了各方的肯定。且随着目前医学技术的进步，局晚期鼻咽癌患者的预后及未来生存时间一定会再次得到提升。化疗虽然会增加近期和远期的相关毒性，但在目前的多个研究中，常见的毒性反应为白细胞减少、呕吐、呕吐、黏膜炎等，并未出现严重的化疗相关的致死，且化疗在减少肿瘤复发，肿瘤相关死亡等方面显示出一定的作用。但至于是否联合辅助化疗，目前各方仍存在争议。希望能在不久将来以最新的放疗技术为主干的前提下，进行大型的III期前瞻性临床试验，并对局晚期患者通过以血清学指标（比如EBV-DNA等）或者影像学分级，从而制定出一个更好的方案。

参考文献：

1. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Shanker Giri PG, Fu KK, Cooper J, Te Vuong, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized intergroup study 0099. Journal of Clinical Oncology 1998; 16(4):1310-1317.

2. Wee J, Tan EH, Tai BC, Wong HB, Leong SS, Tan T, et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol 2005; 23(27):6730-6738.

3. Lee AW, Tung SY, Chua DT, Ngan RK, Chappell R, Tung R, et al. Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy vs radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2010; 102(15):1188-1198.

4. Chan ATC, Teo PML, Ngan RK, Leung TW, Lau WH, Zee B, et al. Concurrent Chemotherapy-Radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: Progression-Free Survival analysis of a phase III randomized trial. Journal of Clinical Oncology 2002; 20(8):2038-2044.

5. Chan AT, Leung SF, Ngan RK, Teo PM, Lau WH, Kwan WH, et al. Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97(7):536-539.

6. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, Liang WM, Jiang RS, Wang WY. Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival. J Clin Oncol 2003; 21(4):631-637.

7. Chen L, Hu C-S, Chen X-Z, Hu G-Q, Cheng Z-B, Sun Y, et al. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3 multicentre randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2012; 13(2):163-171.