马兜铃酸的原罪和宿命

中草药是传统医学留下的珍贵宝藏，而作为先人遗产的它们向来在墙内和墙外享受着污名化和妖魔化的双重体验。它既是老中医们药到病除妙手回春的利器，也是被现代医学将信将疑的弃子，爱它的人把它奉若圭皋，恨他的人宁愿让它万劫不复。

马兜铃酸就是这样一种东西，它曾作为中药关木通里的一种成分，被写入金元四大家之一李东垣的方子，龙胆泻肝丸：凡三焦（从眼鼻、肝胆到盆腔）有湿热内蕴者均可服用龙胆泻肝丸以清解之（始载于《东垣十书•兰室秘藏》），而近代以来随着世界范围内几次大型药害事件的发生，罪魁祸首被指向了马兜铃酸，它所引发的肾病甚至被西方媒体称为“中草药肾病”。本文将尽力以客观求实的角度，梳理一下马兜铃酸的前世今生。

2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia」的研究论文。。

该篇论文研究了含马兜铃酸及其类似物的肾毒性和致突变物在基因中的表达（AA），AA与多种类型的癌症密切相关，尤其是上尿路上皮癌（UTUCS）。

AA相关肾衰竭和UTUCS在台湾很普遍，但AA的作用在肝细胞癌（HCC）仍未知，因此该研究对台湾98例HCC进行调查，发现外显子的AA基因曝光率为78%。然后又对不同地理区域的1400例肝癌进行调查，发现中国大陆AA基因曝光率为47%，东南亚为29%，韩国和日本分别为13%和2.7%，北美和欧洲分别为4.8%和1.7%，包括美国的一家医院，87例亚洲病人有22%的曝光率。因此，AA曝光广泛分布。亚洲，特别是台湾，似乎受到更广泛的影响，这与AA暴露模式的其他证据相一致。所以，该文章最后建议通过避免AA暴露和调查可能采取的二级预防来加强预防措施。

简而言之，该篇文章得出的结论，肝癌的发生与马兜铃酸导致的突变密切相关。换句话说，含马兜铃酸的草药，造成肝癌的风险，值得大家关注。

这相当于现代医学对马兜铃酸的又一次审判，而审判结果，几乎可以认定为死刑。

其实马兜铃酸在药学界早有大名，它的肾毒性已经受到了广泛而充分的认识。在美国卫生部（HHS）于2011年颁布的第12期致癌物报告里, 其中增添了7种经接触后会使癌变风险增大的化学物质和生物制剂 , 1种物质由“可合理预期的人类致癌物”升级为“已知的人类致癌物 ”。而这种物质，就是马兜铃酸。

引用自报告：

马兜铃酸：这一类酸天然地存在于某些植物,对它的摄取已证明会增大肾疾患者的膀胱或上尿道癌变的风险 ,因而作为“已知 ”致癌物添入了名单 。美国食品与药物管理局（FDA）于2001年发出的警告已有效地终止含马兜铃酸的植物产品在国内的生产 , 但是此类产品仍在网上和其他地区销售。此外,这些酸还会被非法用于医治关节炎、痛风和炎症等疾病的草药补充剂。

国内对马兜铃酸的毒性和不良反应的广泛认识始于21世纪初期。截止2014年，以“马兜铃酸”在中国知网 CNKI 数据库进行关键词检索，2003 年以后文献数占收入文献数的 81. 71% ;以“aristolochic acids”在 Pubmed 数据库进行主题词( MeSH Terms) 检索，2003 年以后文献数占收入文献数的 68. 19%。在2014年SFDA发表的一篇综述里，详细阐述了马兜铃酸（AA）毒性的机制和实验研究：

肾毒性：AA或AAI可通过多种机制诱导肾近曲小管上皮细胞凋亡。可能的作用机制包括线粒体DNA 耗竭和呼吸链缺陷、内质网应激反应、甲基乙二醛和 Nepsilon-(羧甲基)赖氨酸蓄积等。AA可损伤大鼠肾小球足细胞，抑制足细胞相关蛋白mＲNA 表达，足突节段增宽，并导致蛋白尿及尿中白蛋白含量增加。

致突变：代谢活化后，AA可与dA 和dG 残基反应生成马兜铃酸内酰胺(aristolactam，AL)DNA 加合物，可迅速进入肾小管上皮细胞并蓄积于细胞内，导致 TP53 从 A:T 到 T:A 的异位突变，研究显示这种突变主要位于非转录链，难以被全基因体核苷酸切除修复识别，这可能是 AA 致突变活性高、持续性时间长的原因。

致癌性：中国和西方国家肾移植后尿路上皮癌( urothelial carcinoma，UC)的发病部位、发生率、临床特点及转归等有所不同。中国患者肾移植后UC多发于上尿路，可累及双侧器官，呈多灶性和复发性，多有服用中药的历史，主要涉及 AA 和大黄，大黄与肾移植后 UC 的关联性尚需研究。全基因测序显示 AA 可导致特征性的 DNA 突变，被认为与 AA 有关的 19 例 UUC 患者中，72% 的突变为 TP53 的 A:T 到 T:A 异位 突变，而这一特征突变在非 AAN 患者中较为罕见。

为何国内在二十一世纪初期对马兜铃酸的毒性和不良反应研究的论文突然飞速增长，实际上，当时的背景是西方世界的一次药害事件使马兜铃酸成了众矢之的，故事还要从上个世纪的欧洲说起。

上个世纪90年代，一种“慢性间质性”肾炎和肾衰竭病例开始在全球一些地区集中出现。1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规模出现此类肾病。经研究发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己”之后才涌现出100多病例。然而“广防己”中含大量马兜铃酸，研究者推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。

1997年，日本一家委托中国生产中成药的企业因患者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有马兜铃酸成分的“关木通”。一份《关木通及肾脏毒性研究》的实验报告证实关木通确实可致肾脏损害。

2000年，比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例达105例， 43例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗，在39例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。

2003年2月，中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用的“关木通”含马兜铃酸导致尿毒症，北京中日友好医院已接治相关患者100多名。

这些统计相继问世之后，掀起了世界范围的反马兜铃酸药物的高潮：多个国家地区开始对使用含马兜铃的中草药出台了监管政策。2000年英国药物安全委员会建议，立即禁用含马兜铃的中草药，同时英国医药管理局也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用；随后，又对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。美国在2000年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。从2000年11月开始，世卫组织便在其药物通讯中发出类似警告，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识，国外甚至称之为“中草药肾病”，中国学者则称之为“马兜铃酸肾病”。

与世界各国的监管态度不同，马兜铃在中国的情况截然相反。含有马兜铃酸的药物依然没有受到有效的管理和约束。后来相关人士搜集历年各国所报道的与马兜铃酸有关的不良反应有361例，其中197例发生在中国，并且出现5例死亡病例。在舆论压力下，国家药监局才开始限制、禁止含有马兜铃酸的中药，取消了关木通的药用标准，这迟到的禁令比西方国家晚了4年。直到2004年，国家食品药品监督管理局才发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知，并将含有马兜铃酸的药物列为处方药。

在此之后，美国在对中药致癌事件中研究的脚步从未停息。2012年4月9日亚瑟•格罗尔曼在《美国国家科学院学报》（PNAS）期刊上发表他的论文称，马兜铃酸可能是台湾地区肾病患病率一直居高不下的主要因素，因为这里马兜铃一直被当做中草药广泛用于传统医学，近1/3的台湾人都会消费可能含有马兜铃酸的草药。美国药物学家用基因测序技术观察并找到答案，马兜铃酸会控制人体DNA它会在肿瘤抑制基因内部留下个记号，显示人体摄取了这种致癌物。在此前的调查中，格罗尔曼调查151名泌尿道癌患者，发现在那些有易患基因的患者中，84%有摄入马兜铃酸的迹象。

自从发生中药致癌之后，为发现更多中药的毒性，2012年澳大利亚的科学家建立了DNA数据库以此对照中药中的成分。该项研究最终共发现68个不同的植物品种，其中就包括麻黄属植物（Ephedra）及细辛（Asarum），二者均含有有毒化学成分，例如可导致服用者患上肾疾病、肾衰竭以及上尿路癌症的马兜铃酸。而中国，目前还有四种含有马兜铃酸的马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲只是被限制使用并未禁止，即至少有36种含有马兜铃酸的中成药作为处方药在售。

来源：网易新闻http://discovery.163.com/12/0522/07/823GGP6800014N6R.html

在近年的一些研究里，马兜铃酸可造成的损伤远远超过此前人们的预期，其引发的泌尿道上皮癌，每百万个基因可造成150个突变点，破坏力远胜紫外线引发皮肤黑色素瘤的111个和抽烟引发肺癌的8个。

因此，HSS将其列为一级致癌物不无道理。在某些研究里甚至将马兜铃酸列为已知最强的致癌物，只要曾经服用过含马兜铃酸的中药，哪怕只是少量，患者都有可能发生不可逆转性肾病和尿道上皮细胞癌，暴露剂量越大、次数越多，发生几率也会越大。最终可能发展为肾功能衰竭，即通常所说的“尿毒症”。在这里由于来源不可靠，存疑。

此外，各国对马兜铃酸药物的肾毒性非常重视，美国、欧盟、新加坡、马来西亚和我国的香港、台湾地区等药政管理当局已明令禁止其销售和使用，我国药品监管部门也采取了一定措施，以保障人民用药安全。而此次对马兜铃酸和肝细胞癌的相关性研究无疑更是一次痛打落水狗式的实锤，世界范围内对其毒性已经有了深刻的认识。

而在我国，虽然对马兜铃酸的药物毒性机制日益明确，但很多含马兜铃酸的中药依然在市场上畅通无阻，个中缘由耐人寻味。虽然国内外大型的药害事件已经引起了国内大城市大型医院在临床用药的警觉，但基层医院和基层医生对马兜铃酸的认识还远远不够，在某些偏远地区，含马兜铃酸中药的使用甚至呈逐年高发的趋势。中国是肝癌和肾癌大国，我国每年约有 38.3 万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%，严峻的形势给我国的社会和医疗带来了沉重的负担，我们必须充分认识到一些中草药的毒副反应如含马兜铃酸的肝毒性肾毒性和致癌性，才能防微杜渐，正本清源。

“马兜铃酸事件”归根到底是传统中药学与现代医学公共卫生学的一次粗暴对接，所谓“中药没有任何副作用，西药才有副作用。”只不过是江湖骗子和无良药商的一句鬼话。由于在上世纪缺乏有效的不良反应评价和监测体系，对传统中药的安全性没有充分认识，使得含马兜铃酸的中药给世界范围内的患者造成了不可估量的损失。这次事件对中药发展的影响是深远的，在现代医学和流行病学的数据和分析面前，马兜铃酸一败涂地，永无翻身之日，这是它的原罪，也是它的宿命。这也给我们医药人新的启示：只有加强中药（注射剂，饮片，中药材和中成药）安全性研究，建立健全中药不良反应数据库，努力探索合理的中药不良反应评价方法，完善中药上市后再评价法规和体系，用真正科学合理的方法对待先人留下的宝藏，这样我国的医药卫生事业才会发展得更加健康。否则，下一个马兜铃酸式的药害事件不知又会在何时引爆。

药王孙思邈说过，“所以医人不得侍己所长，专心经略财物，但作救苦之心，于冥运道中，自感多福者耳。又不得以彼富贵，处以珍贵之药，令彼难求，自炫功能，谅非忠恕之道。志存救济，故亦曲碎论之，学者不可耻言之鄙俚也。”仅以自勉。

最后列出一些含马兜铃酸的中药和中成药，希望您或您的家人在用中草药时能多加注意。本来就有疗效更加确切，药理作用和化学成分更加明了的药物可替代，又何必要以身犯险呢。

中草药：关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、假大薯。

中成药：

长路漫漫，合理用药，永远在路上。

参考文献：

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[9] 网易新闻：中药马兜铃，一种“毒药”两种对待http://discovery.163.com/12/0522/07/823GGP6800014N6R.html

[10] 凤凰网科技：重磅论文再指马兜铃酸为强致癌物 该限用还是禁用？

http://tech.ifeng.com/a/20171021/44724506_0.shtml

[11] 丁香园：Science 子刊证明：马兜铃酸和肝癌发生相关，这些草药需提防http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MTg0MzMwODA0MQ==&mid=2653340059&idx=1&sn=eb923b08dc79293f4c9b00aeeaf53e70&chksm=5e3330fd6944b9ebd4ab6e2c0e299f01c1a548290bf269c709ee4c8f94c72f8cbd2e9f9757cd&mpshare=1&scene=23&srcid=10208CsBrvLnVk3I7y7VQu7P#rd

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