​国际生物样本库的发展现状

【加小编微信llblikeu拉您进群】

【摘要】随着转化医学和精准医学的兴起和发展，对生物样本库这一战略资源的需求与日俱增。近年来，国内外生物样本库的建设规模不断扩大，类型也趋于多样化，规范化的质量控制标准不断完善，信息化管理不断升级，已被应用到生物医药研究的多个领域。本文对国内外生物样本库的发 展现状进行简述，以期有助于我国生物样本库的标准化建设。
【关键词】生物样本库；标准化；信息管理

【Abstract】　With the rising and developing of translational medicine and precision medicine, the demand for the strategic resource of biobank is increasing day by day. In recent years, biobank has been applied to many fields of biomedical research with expanding scale and diversified types at home and abroad. The improvements of quality control and upgradation of information management guarantee the quality of samples in biobank. This paper describes the international development status of biobank, with a view to contribute to the standardized construction of biobank.

【Key words】Biobank;Standardization;Information management

本文来自中华临床实验室管理电子杂志 2017 年 2 月 第 5 卷 第 1 期　

生物样本库又称生物银行(Biobank)或样本资源库，是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、体液、组织和器官等样本，以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、 信息管理与应用系统，是融合生物样本实体、生物信息以及样本表型数据和样本研究信息的综合资源库[1]。

根据经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development, OECD)的定义，生物样本库是一种集中保存各种人类生物材料，用于疾病的临床治疗和生命科学研究的生物应用系统[2]。

近年来，随着转化医学和精准医学的兴起和发展，众多重要科研成果需要实现快速产业化，以尽快应用到临床，缩短从实验室到病床的过程，从而使患者真正受益于科研成果，而生物样本库则是实现该过程的重要保证。高质量、大规模生物样本库 的建立对探索人类疾病新的治疗途径，开拓新的诊治手段，优化医药研发的资源配置都具有不可替代的重要作用，对提高科研效率极具帮助。

生物样本库作为生命科学基础研究与转化医学研究的宝贵资源，其重要性日益凸显，医学研究领域对生物样本库的需求日益增加，各国政府近年来都加大了对生物样本库建设的资金投入。

美国、欧洲以及国际卫生组织都投入了几亿到几百亿美元建设大型生物样本库，我国也加大了在生物样本库建设方面的投入，使得全世界范围内生物样本库的数量大幅增加。

本文将从生物样本库的规模化发展、分类、应用领域、质量控制、信息化建设等几个方面对国际生物样本库的发展现状进行阐述。

一、生物样本库的规模化发展

生物样本库从产生以来，随着需求的增加，其数量及规模大幅度增加。20世纪90年代末前的生物样本库称为第一代生物样本库，基本是为满足某一特定的研究需求而开展的小规模收集保存。

近20年来，随着生命科学高通量技术、计算机数据分析和处理能力的迅速发展，第二代生物样本库应运而生[3]。欧美发达国家及国际卫生组织都投入大量资金建立大型生物样本库，我国也加大了在生物样本库建设方面的投入，以下为国内外一些有代表性的大型生物样本库。

英国生物样本库(UK Biobank)始建于1999年， 为大型的前瞻性人类遗传队列生物样本库。募集了 50万名(占英国总人口的 1%)40~69岁的英国人志愿者，采集了这些志愿者的血液、尿液和唾液样本, 保存了1500多万份生物样本,并跟踪记录这些志愿者余年中医疗档案的健康资料[4]。

丹麦国家生物样本库(Danish National Biobank) 建于2012年，全国仅500多万人口的丹麦，目前储存有798万余份生物样本。在完备的人口登记制度和医疗体制下，每名丹麦人的生物样本都可以被 保留下来，且具有完善的相关信息。目前，丹麦全国每天汇总到国家生物样本库的新增病理样本约1000份[5]。

美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)牵头建立的人类组织协作网络(Cooperation Human Tissue Network, CHTN)，始建于1987年， 收集了来自数万名患者和健康群体的不同组织、器官样本80万份以上[6]。目前，美国已有超过600个生物样本库，存储的人体组织样本总量已超过3亿份，且以每年2000万份的速度增加。

泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究中心-欧洲研究中心联盟(Biobanking and BioMolecular Resources Research Infrastructure-European Research Infrastructure Consortium, BBMRI-ERIC)共享了欧盟24个国家、超过200个机构的生物样本库。该联盟最新开放的2.0版目录公布其样本库网络中涵盖了515个生物样本库的资料，样本总量超过了6千万。其中包括136个临床或疾病相关的生物样本库，以及189个正常人群样本库[7]。

我国人口众多，疾病和生物样本资源极其丰富，是任何一个国家无可比拟的。与欧美相比，我国的生物样本资源库起步时间并不算晚。

1994年，中国科学院就建立了中华民族永生细胞库，保存了中国42个民族、58个群体的3000余人 的永生细胞株及6000余人份的DNA标本。

2001年，中山大学肿瘤防治中心肿瘤资源库启动建设, 目前已成为国内最大的肿瘤资源库之一， 拥有世界上最大的鼻咽癌样本库。截至2017年初，保存患者血液样本逾16.5万人份，组织样本3.6万多人份。

天津协和干细胞库，2001年正式运营，是目前亚洲最大的脐带血干细胞库，日处理脐带血能力 100份，现储存有30万份样本。

生物芯片上海国家工程研究中心生物样本库，为以肿瘤组织样本为主的样本库，始建于2003年。目前，储存有15万余份样本。

2007年，由复旦大学牵头与江苏泰州进行科技合作，建立了复旦大学泰州健康科学研究院。以泰 州500万常驻人口为国人代表人群，以35~65岁居 民为研究对象，全力打造经济转型期的中国社区健康人群前瞻性队列。到目前为止，已建成约20万人的社区健康人群队列，并建设了相配套的大型队列生物样本库。包括血液、唾液、齿缝、尿液、大便及固体组织样本，目前已拥有20万人份的生物样本及相关信息。该样本库也是目前我国最大的单一地区健康人群样本库。

2009年，北京市科学技术委员会启动“北京重大疾病临床数据和样本资源库项目”，由首都医科大学牵头，北京天坛医院、北京佑安医院、解放军总医院等11家研究机构分别承担12项疾病领域的样本库建设工作。2009 年，北京佑安医院启动北京市乙型病毒性肝炎/艾滋病样本库的建设，建设了乙型病毒性肝炎、艾滋病相关疾病长期随访队列， 目前患者样本储存量逾100万例。

2011年10月，国家发展与改革委员会等四部委批复，由深圳华大基因研究院组建及运营深圳国家基因库，该库是目前我国唯一的获批筹建的国家基因库。目前，国家基因库已存储多种生物资源样本1000万份。深圳国家基因库不仅源源不断地产生数 据，而且更加注重对于数据的研发、利用。

虽然我国的样本库比世界上其他国家样本总量大，种类齐全，但是在规模化、信息化、管理操作规范化方面仍然落后于世界发达国家。

二、生物样本库的分类

随着生物医学研究领域的不断拓宽，使得生物样本库的类型也趋于多样化。根据不同的分类方式，可将人类生物样本库划分为不同的类别。

根据管理机构的不同，可分为医院或研究机构下单个研究人员或者单个科室因其研究需要将其搜集的生物样本单独保存而建立的生物样本库、医院或研究机构建立的生物样本库、多个医院或研究机构联合组成的生物样本库、第三方机构从社群中搜集的大型队列生物样本库、国家或地区组织建立的 生物样本库[3]。

根据样本类型的不同，从最初常见的组织器官库(如血液库，眼角膜库，骨髓库)，到细胞库(正常细胞、遗传突变细胞、肿瘤细胞和杂交瘤细胞)，再到后来出现的脐带血造血干细胞库、胚胎干细胞 库等各种干细胞库，以及健康人群和各种疾病人群的基因组库。生物样本库实体从组织、器官，到血液、尿液、唾液、大便、脑脊液各种体液及固体组织样本，再到下游衍生物-核酸和蛋白质。涉及的疾病包括肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、糖尿 病、血液病、遗传性疾病和免疫系统疾病等。

根据使用目的不同，又可分为人口生物样本库(population-based biobanks)和疾病生物样本库 (disease-oriented biobanks)[8]。

三、生物样本库的应用领域

随着生物样本库数量的增加和种类的多样化，生物样本库的应用范围也趋于广泛，研究者可应用优质的样本资源，在有关人类健康的各个领域开展研究工作，极大地推动了健康事业的快速发展。主要表现在以下几个方面。

以人口为基础的流行病学研究，以阐明遗传发病率和发病特征(自然发病过程以及治疗后的反应)之间的相互关系[9]。如丹麦国家生物样本库，保存了从1970年开始的来自全体丹麦人的约800万例生物样本，方便流行病学家寻找疾病和治疗方法之间的因果关系。又如中国泰州大型前瞻性队列生物样本库，利用此样本库开展常见慢性病的分子流行病学研究，包括恶性肿瘤、心脑血管疾病等，已发表多篇论文。

针对遗传病及出生缺陷的样本，建立遗传病家系生物样本库，进行连锁研究，鉴定基因、基因组区域或DNA序列异常，明确家族遗传性疾病病因，建立遗传变异与疾病的新关联。

应用单核苷酸多态性进行疾病的关联分析，并帮助鉴别疾病个体和对照个体之间等位基因的差异[10]。筛选样本中存在特定基因突变的患者接受个性化治疗，以极大地提高疗效，并使患者免受不必要的痛苦。例如：对非小细胞肺癌进行抗表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 突变检测，来判断患者肿瘤样本中是否存在EGFR 突变，以决定患者是否应使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib) 进行治疗[11]。

应用分子病理学技术，对细胞表面或细胞内蛋白质进行检测，以期发现新的生物标志物。特定疾病(如肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病)患者的血液或组织相关生物标志物的鉴定，有益于疾病的早期检测，预防和治疗。

细胞信号通路、药物靶标的鉴定及新药物发现的转化研究。如通过建立肠道肿瘤类器官样本库和乳腺肿瘤异种移植物样本库，发现新的药物靶标，并对抗肿瘤药物进行筛选[12,13]

药物在人体内代谢的遗传药理学研究。根据遗传异质性或对某种不良事件的易感性，对药物敏感 性进行鉴定，进一步指导个性化用药[14]。

四、生物样本库的质量控制

样本质量是生物样本库的关键，它关系着由其产出的科研数据的可靠性。建立并保持优质样本库，是生物样本库建设工作的重中之重。因此，从样本的采集开始，到后续的运输、处理、储存一系列活动都要建立并遵循标准操作程序(standard operation procedure, SOP)。

同时，样本质量则完全依赖于样本保存条件的稳定性。储存过程中也需要通过抽检评估，以对样本进行质量控制。对于固体组织样本，可以通过对核酸和蛋白质特异性分析来完成分子水平的质量控制，或对组织大体、微小结构进行分析，并在分子水平上进行后续分析；对于液体样本(如血清、血浆、尿液、唾液、脑脊液)，可对特定的分子标志物进行检测，评估其完整性，如利用血红蛋白评估溶血情况；细胞样本的质量控制，可通过对复苏后的细胞活力和(或)细胞悬浮液的纯度进行评估；评估DNA和RNA等核酸样本的质量，可从其完整性(分子量)、数量(浓度)和纯度进行评估。评估DNA的连锁基因缺失、甲基化状态以及RNA的反转录能力和实时定量PCR产物的最 大长度等。

高质量、高水准的生物样本必须依赖于生物样本库的标准化建设。为了达到质量管理的目的，国外的一些组织，包括国际生物和环境样本库协会 (International Society for Biological and Environmental Repositories, ISBER)、美国国家癌症研究所生物资源和生物样本办公室(Office of Biorepositories and Biospecimen Research, OBBR)、OECD、BBMRI、国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC) 等参与了一系列统一标准的规划和制定，其中：国际公认且影响最广的是ISBER制定的《生物样本库最佳实践》。ISBER 的《生物样本库最佳实践》2005 年出版第1 版，2008 年出版 第 2 版，2012 年根据操作需求及技术发展进行了 改进并出版了第 3 版 [15]。

最近，一些生物样本库，特别是从事国际合作的生物样本库，已经根据ISO 9001标准进行了质量认证，如英国生物样本库、新加坡国家生物样本库、北京佑安医院样本库。目前，ISBER和其他一些组织已经组织了专家在进行生物样本库专门的ISO建设，这将有助于生物样本库向更高质量管理标准发展，促进生物样本库向国际化、一致化发展。

质量管理体系国际标准的出台及推广实施，对我国生物样本库的标准化建设起到积极的指导作用。我国为了规范生物样本库建设，提高生物样本库质量，2011年，由中国医药生物技术协会发布了生物样本库行业标准[16]，并对生物样本库的质量进行监督检查。

2016 年 7 月，由“生物芯片上海国家工程研 究中心”牵头，全国68家著名三甲医院共同发起成立的“中国生物样本库联盟”(China Biobank Alliance, CBA) 在上海成立。旨在通过联盟合作，全面推动和提升我国在生物样本库领域的标准化建 设工作。

五、生物样本库的信息化建设

信息是生物样本库价值的体现，信息化建设是生物样本库建设的核心内容，没有匹配相应信息的生物样本库，不管规模有多大，其建设并无价值，恰如“死库”、“垃圾库”。生物样本库的信息化建设主要包括以下 3 个方面。

1.生物样本的信息化管理：样本的采集、处理、储存、运输、管理过程中信息的追踪与处理。生物样本的信息化管理需满足两点：第一，生物样本必须有唯一标识，能够被识别并追踪。第二，样本的质量能被详细记录。

2. 样本相关信息的信息化管理：样本相关信息包括样本的临床信息、流行病学信息和随访信息。

3. 生物样本库信息整合平台的建设：包括样本相关的临床信息与研究信息(如基因信息)的整合、不同生物样本库之间的信息整合资源共享[17]。

生物样本库由于样本贮存量大，包含的信息多，信息化管理有助于了解样本信息，跟踪样本存储历史，如若发生质量问题可快速检测到降解[18]。生物样本库的信息化管理不仅能够更全面有效地搜集、保存、检索、分析和管理生物样本，还能挖掘和利用生物样本及其相关信息。不同样本库之间要达到资源共享的前提是信息共享，基础是样本库必须在信息化建设方面有可比性和兼容性，共享也是通过信息化管理运作来实现的。

众多的生物样本库使得国家内和国际间形成了各种合作组织，以便对生物样本库进行统一管理，比如ISBER、OBBR、OECD、BBMRI等。这些合作组织主要有两个运作策略。第一个是“集中”模式，将生物标本集中收集到所在的生物样本库组织，并进行处理和维护。研究人员可以通过中央数据库获得样本及相应的信息。第二个运作策略是“虚拟生物银行”或“联合模式”，样本保存在外围的收集地点，但所有与样本有关的信息被集中到一起形成中央数据库 [19]。

样本库的信息化建设依赖于完善的样本库信息化平台管理，但是我国样本库的信息化管理水平还是比较滞后。目前，国内生物样本库多采用不同信息化管理系统，缺乏统一的运行标准，尚未有通用、标准的管理系统平台可推广，绝大多数样本库的信息尚不能与国内外其他样本库的信息系统接轨，这将严重影响到样本库之间的资源共享。

综上所述，我国生物样本资源丰富，生物样本库数量和规模近年来飞速扩张，高质量的样本资源对于科研成果的转化具有重要意义。高质量的样本资源不仅包括生物样本的高质量，更重要的是应该有与样本相匹配的完整的信息数据。

我国的生物样本库也已逐步进入标准化建设时期。如何建设高质量、科学规范的生物样本库，提高样本库的使用率，实现样本的共享并建立共享机制，促进联合， 最终保证生物样本库的可持续性发展，是我们亟待 解决的问题。

参考文献

1 Vaught J. Biobanking Comes of Age: The Transition to Biospecimen Science[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2016,56:211-228.

2 郭健. 生物样本库的规范化建设[J/CD]. 中华临床实验室管理电子 杂志, 2014,2(4):198-201.

3 董尔丹, 胡海, 俞文华. 生物样本库是生物医学研究的重要基础[J]. 中国科学: 生命科学, 2015,45(4):359-370.

4 UK Biobank[EB/OL].[2014-02-10]. http://www.ukbiobank.ac.uk/ resources/

5 Danish National Biobank[EB/OL]. [2014-02-10]. http:// danishnationalbiobank.com/

6 National Cancer Institute.Cooperation Human Tissue Network[EB/OL]. [2014-02-10]. https://www.chtn.org/ about/history.html/.

7 Holub P, Swertz M, Reihs R, et al. BBMRI-ERIC directory:
515 biobanks with over 60 million biological samples[J]. Biopreserv Biobank, 2016,14(6):559-562.

8 Kinkorová J. Biobanks in the era of personalized medicine: objectives, challenges, and Innovation[J]. EPMA J, 2016,7:4.

9 Zielhuis GA. Biobanking for epidemiology[J]. Public Health, 2012,126(3):214-226.

10 Rogers J, Carolin T, Vaught J, et al. Biobankonomics: a taxonomy for evaluating the economic benefits of standardized centralized human biobanking for translational research[J]. J Natl Cancer Inst Monogr, 2011,2011(42):32-38.

11 Pohl M, Schmiegel W. Therapeutic strategies in diseases of the digestive tract-2015 and beyond targeted therapies in colon cancer today and tomorrow[J]. Dig Dis, 2016,34(5): 574-579.

12 van de Wetering M, Francies HE, Francis JM, et al. Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients[J]. Cell, 2015,161(4):933-945.

13 Bruna A, Rueda OM, Greenwood W, et al. A biobank of breast cancer explants with preserved intra-tumor heterogeneity to screen anticancer compounds[J]. Cell, 2016, 167(1):260-274.

14 Dall′Olio GM, Bertranpetit J, Wagner A, et al. Human genome variation and the concept of genotype networks[J]. PLoS One, 2014,9(6):e99424.

15 International Society for Biological and Environmental Repositories.
2012 best practices for repositories. Collection, storage, retrieval, and distribution of biological materials for research[J]. Biopreserv Biobank, 2012,10(2):79-161.

16 中国医药生物技术协会. 中国医药生物技术协会生物样本库标准 (试行)[J]. 中国医药生物技术, 2011,6(1):71-79.

17 李海欣, 何娜, 陈可欣. 生物样本库信息化建设的现状分析与展 望[J]. 中国肿瘤, 2015,24 (4):262-267.

18 Riondino S, Ferroni P, Spila A, et al. Ensuring sample quality for biomarker discovery studies-use of ICT tools to trace biosample
life-cycle[J]. Cancer Genomics Proteomics, 2015, 12(6):291-299.

19 Vora T, Thacker N. Impacts of a biobank: Bridging the gap in translational cancer medicine[J]. Indian J Med Paediatr Oncol, 2015,36(1):17-23.

【扫码进入读者群，或加小编微信llblikeu拉您进群】

扫码关注【生物样本库知识库】专业媒体