2020 EHA/ASCO 精选 | 骨髓瘤 & AL最新进展

蛋白酶体抑制剂和免疫抑制调节剂一直是骨髓瘤的标准治疗药物，单抗类药物，如达雷妥尤单抗（Dara）的出现为骨髓瘤治疗领域注入新的希望，同时在淀粉样变性领域也带了新的可能选择。EHA期间，中山大学肿瘤防治中心的夏忠军教授/王维达博士，浙江大学医学院附属第一医院的蔡真教授/何静松教授和北京协和医院的李剑教授/沈恺妮博士通过网络直播的形式，就2020EHA&ASCO上关于Dara、硼替佐米在骨髓瘤及系统性轻链(light-chain amyloidosis，AL)型淀粉样变性领域的最新进展进行了交流分析。以下是详细内容。

2020EHA丨LEPUS研究：达雷妥尤单抗延长中国RRMM患者生存获益

蔡真教授首先解读了LEPUS研究在2020EHA上的最新结果。LEPUS研究是一项针对中国RRMM患者的随机对照III期临床研究，对比D-Vd与Vd治疗既往蛋白酶体抑制剂暴露的RRMM患者的疗效和安全性。

研究结果显示，中位随访8.2个月时，相比Vd，D-Vd可显著改善患者PFS获益（12个月PFS率：62% vs 24%）。而且亚组分析显示，高危患者、既往硼替佐米暴露患者均可从D-Vd方案中取得明显PFS获益。

相比Vd，D-Vd可显著提高中国RRMM患者的ORR（≥VGPR：65% vs 33%）和MRD-率（22% vs 3%）。

D-Vd治疗中国RRMM患者，1年OS率为88%，明显优于Vd组。

在安全性方面，两组之间不良反应发生率相似。38%接受达雷妥尤单抗治疗的患者出现过输注反应（IRR），绝大多数输注反应为1-2级（3级IRRs：6%，未发生≥4级IRRs），多数注射反应表现为发热（9%），畏寒（9%），呼吸困难（6%）。

另外，LEPUS研究与全球CASTOR研究结果、安全性保持一致，其中中国RRMM患者经D-Vd治疗后达到≥CR的患者比例更多。

蔡真教授总结道，LEPUS研究证实，与Vd相比，D-Vd对中国RRMM患者具有显著的疗效获益。研究中D-Vd组不良事件发生率与既往报道的研究数据保持一致，没有观察到新不良事件。LEPUS研究结果与全球CASTOR研究保持一致，支持在标准治疗方案vd基础上增加达雷妥尤单抗的D-Vd方案治疗中国RRMM患者。

2020EHA丨ANDROMEDA研究：Dara-CyBorD可使新诊断的AL型淀粉样变性患者获得更深、更快的缓解

李剑教授解读了ANDROMEDA研究在2020EHA上的最新结果。ANDROMEDA研究为一项多中心、III期、随机对照研究，旨在比较Dara联合环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松（CyBorD）和CyBorD方案在新诊断的AL型淀粉样变性患者中的疗效与安全性。在本次EHA大会上首次报告了阶段性结果。

研究结果显示，Dara-CyBorD组总体缓解率达到92%，CyBorD组为77%。Dara-CyBorD组≥VGPR率为79%，CyBorD组为49%。Dara-CyBorD组CR率为53%，CyBorD组为18%。Dara-CyBorD组的缓解深度优于CyBorD组。

高水平的血液学缓解也转化为器官缓解。Dara-CyBorD组的6个月心脏缓解率为42%，CyBorD组为22%。Dara-CyBorD组的6个月肾脏缓解率为54%，CyBorD组为27%。

研究中位随访11.4个月时，试验组的中位治疗持续时间为9.6个月，对照组为5.3个月。试验组中位达到VGPR时间为17天，对照组为25天，试验组中位达到CR时间为60天，对照组为85天。

研究结果证实，无论是缓解深度还是缓解时间，Dara-CyBorD组均可获得更优的结果。此外，两组的不良反应情况相似，血液学毒性与非血液学毒性均无明显区别，Dara-CyBorD组的ARR发生率仅为7%。

李剑教授总结道：在CyBorD方案中添加Dara，优于单独使用CyBorD方案，可以获得更深、更快的血液学缓解，改善临床结果，同时安全性可接受。Dara-CyBorD也可以改善新诊断的AL型淀粉样变性患者的MOD-PFS和提高器官缓解率。

2020ASCO丨ENDURANCE研究：KRd无法提高NDMM患者的生存获益

夏忠军教授解读了ENDURANCE研究在2020ASCO上的最新结果。ENDURANCE研究是一项随机III期临床试验，旨在评估，与VRd相比，KRd是否能改善NDMM患者的PFS，以及两年维持治疗后能否提升OS。

研究未达到主要临床终点，KRd方案并未改善NDMM患者的PFS（VRd vs KRd：34.4个月 vs 34.6个月）和3年OS率（VRd vs KRd：84% vs 86%），KRd方案的3级以上毒性事件发生率更高（16% vs 5%）。

因此，夏忠军教授表示，含硼替佐米的治疗方案依然是NDMM的首选。

硼替佐米是真实世界中NDMM治疗的基石药物

何静松教授对硼替佐米新进展及浙江大学医学院附属第一医院真实世界数据进行了分享。

2020 EHA大会上PB2036报告指出，在亚太地区，含硼替佐米的治疗方案是MM最常使用的治疗方案。最常用VTd（总计21%，韩国 45%），其次为MPV（总计21%，韩国 27%）或VCd（新加坡26%）。同时，何静松教授表示在浙江大学医学院附属第一医院血液科，VCd的使用率已达到3/4。PB2029 同样指出，在澳大利亚、新西兰，以硼替佐米为基础的诱导方案是MM最常见的方案，占比达到85%。并且与未接受硼替佐米治疗的患者相比，以硼替佐米为基础的诱导方案显著延长PFS。

硼替佐米维持治疗的真实世界研究（EP1027）显示，硼替佐米维持治疗14.6个月后，mPFS可达45个月，mOS可达91.5个月，其中TE患者的生存获益稍优。

迄今为止，全球最大的真实世界研究（INSIGHT MM）也显示，硼替佐米是NDMM治疗最常用的药物，占比65%。其中三药方案占主导地位，分别为VCd（17%）、VRd（15%）和VTd（9%）。

2019年IMW上，以浙江大学医学院附属第一医院为首的4个研究中心，对硼替佐米方案在中国NDMM的真实世界数据进行了研究，结果显示，延长硼替佐米诱导治疗周期可显著延长患者的PFS获益。

由于标准治疗的基石地位逐渐稳固，研究者们开始探索加入新药是否会进一步改善患者获益。然而在2020EHA大会上的多个研究显示，新药ELOTUZUMAB加入并未能锦上添花：S201显示，ELOTUZUMAB+VRd治疗高危NDMM，并未改善患者预后，而且3级感染、周围神经病变的发生率更高。S203显示，相比VRd，ELOTUZUMAB+VRd未提升可移植NDMM的 ORR（85.6% vs 82.4%）和VGPR率（54% vs 58.3%）。

何静松教授还介绍了硼替佐米方案对肾功能的影响。2020ASCO 8518报告（VRd方案）、2020EHA PB2089报告（VTd方案）及HOVN-65/GMMG-HD4研究（VAd方案）显示，硼替佐米方案治疗NDMM患者，可改善肾功能。

真实世界验证，尽早使用达雷妥尤单抗，尽快获益

王维达博士对Dara新进展及中山大学肿瘤防治中心（以下简称中肿）的真实世界数据进行了分享。

CASSIOPEIA研究在2020 EHA大会上发表了最新结果，相比CRAB亚组，SLiM-only亚组患者的健康状况较好，风险状态较低。两组的ORR、sCR率、≥CR率，以及MRD阴性率相似，PFS也无明显差异（中位随访18.8个月）。在CRAB亚组中，D-VTd组与VTd组的18个月PFS率分别为92%和84%，24个月PFS率为89%和76%。在SLiM-only组中，D-VTd组的sCR率，≥CR率及MRD-率皆高于VTd组。

2020EHA的EP1728报告对MAIA研究和ALCYONE研究中的患者生活质量进行了分析，结果显示，获得深度临床缓解、MRD阴性的患者具有更好的生存质量。

PAVO临床试验第3部分研究显示，减少Dara的前趋激素用药水平，不会影响患者预后：2周减量和3周减量组的ORR均为40%，与既往COLUMBA研究结果一致。

最后，王维达博士对中肿Dara真实世界数据进行了介绍。截止2020年5月18日，23例患者在中肿接受Dara治疗，中位既往治疗线数为2线，83%接受过PI/IMiD治疗，73%对PI、来那度胺耐药。

就疗效而言，总体患者接受Dara治疗的ORR为88%，其中复发患者的ORR为82%，初治患者的ORR为100%。

研究中有16例患者接受Dara治疗≥4次，中位治疗次数为8.5次，输注超过8次的患者有13人，超过12次的患者有7人。8次输注疗效≥VGPR的比例为15%，12次输注疗效≥VGPR的比例为30%。

初步安全性分析显示，总体安全性可控。78.3%的患者发生IRR，均为1级，暂停输注45分钟后，待症状消失后，重新输注，均未再次出现IRR。

夏忠军教授总结道，通过2020 EHA/ASCO最新进展及中肿真实世界结果，联合Dara可使更多患者获得MRD阴性。

达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变性的应用

沈恺妮博士对Dara在AL型淀粉样变性的新进展及北京协和医院的真实世界数据进行了分享。

首先沈博士分享了一例AL型淀粉样变性病例：

• 69岁男性，活动后气短、逐步加重。

• 检查显示：心电图肢导低电压，cTnI 0.084μg/L，NT-proBNP 1497pg/mL；Echo-室间隔16mm，左室后壁13mm，EF 63%；24Hup 1.34g，Cr 67umol/L；ALP 66U/L；SPEP 0.8g/L；sIFE IgGλ，uIFE λ；κ 6.3mg/L，λ 1435mg/L；骨髓、心脏刚果红阳性。

• 诊断为AL型淀粉样变性（心脏、肾脏受累，Mayo04 II期，Mayo12 III期）。

• 患者2019-9-27开始使用BCD+多西环素治疗，1个疗程后dFLC下降，但下降未超过50%，3个疗程后dFLC上升。

AL型淀粉样变性的治疗目标为获得快速、高质量的血液学缓解。2015年欧洲的一项合作研究中，230例接受BCD方案化疗的AL型淀粉样变性患者HR为60%，高质量HR为43%。17%的患者获得心脏缓解，25%的患者获得肾脏缓解，3月内早期死亡率为24.3%。2019PUMCH数据中，267例AL型淀粉样变性患者接受硼替佐米为基础的化疗，HR为84%，高质量HR为69%，严格的dFLC缓解为49%。53%的患者获得心脏缓解，48%的患者获得肾脏缓解，3月内早期死亡率为9.4%。

研究显示1个疗程治疗后血液学评估未达到PR的患者预后显著劣于1个疗程治疗后血液学评估达到PR的患者，因此病例中3个疗程治疗后尚未达到PR的患者需要更换治疗方案。近年多项研究显示，Dara治疗难治复发AL型淀粉样变性患者疗效较好，部分研究显示，AL型淀粉样变性患者接受Dara单药治疗后，80%以上的患者获得血液学缓解。此外，难治复发AL型淀粉样变性患者接受Dara治疗后能够较快的获得血液学缓解，部分研究中难治复发患者在接受Dara治疗7天后即达到血液学缓解。同时，Dara治疗难治复发患者的副作用较轻，耐受性较好。

上述患者随后接受Dara+BD的方案进行治疗，患者接受治疗7天后dFLC显著降低，接受1个疗程的治疗后达到PR，接受2个疗程的治疗后dFLC<40 mg/L，达到VGPR。目前患者仍在接受维持治疗，状况良好。最近一次随访时，患者心脏、肾脏均已达到器官缓解。

目前多项Dara治疗AL型淀粉样变性的注册研究正在进行中，其中一项Dara+BCD用于初治AL型淀粉样变性患者研究的初步结果显示，ORR为97%，≥VGPR率为82%，心脏、肾脏及肝脏的缓解率分别为53%、83%及50%。血液学中位起效时间为9天，心脏、肾脏及肝脏的中位起效时间分别为114天、57天及330天。严格的dFLC缓解率高达68%，iFLC≤20mg/L的患者比例高达71%，而且安全可耐受。

随后，沈博士对北京协和医院Dara治疗AL型淀粉样变性的真实世界数据进行了介绍。共9例患者，其中2例为初治患者，7例为难治复发患者。难治复发患者之前均接受过硼替佐米的治疗，部分患者接受过移植。9例中7例患者有心脏受累，6例患者有肾脏受累，1例患者骨骼肌受累。

经过Dara治疗后，9例患者中8例获得血液学缓解，其中6例患者获得了≥VGPR的血液学缓解。4例患者在接受治疗7天后即获得血液学缓解，3例NT-proBNP>8500的患者在接受Dara治疗后1个月内也获得血液学缓解。在Dara治疗后，观察到2例患者获得心脏缓解，1例患者获得肾脏缓解。

最后，沈博士总结道，IIIb期患者未来可能需要尽早启动Dara的治疗；联合方案尚需进一步探索。对于不同患者的方案选择，李剑教授补充道，BCD治疗失败的患者可选用Dara+Rd或Dara+地塞米松，初治患者可使用Dara+BD。

本文集中汇总了近期与硼替佐米和达雷妥尤单抗相关的最新研究进展和真实世界案例的分享，相信随着达雷妥尤单抗在中国临床应用经验的积累和未来适应症的拓广，将会为更多患者带来更长远的获益。