分享篇介绍CAR-T疗法全球专利情况的文献

引言

作为对癌症治疗的革命性免疫学变革，细胞疗法以其在血液病癌症中的高临床缓解率而引起广泛关注。自2018年以来，细胞疗法的缓解率已经超过了癌症疫苗，其中嵌合抗原受体T（CAR-T）疗法在全球细胞疗法发展竞赛中处于领先地位。美国食品和药物管理局（FDA）在2017年批准了两种CAR-T细胞疗法，这是免疫肿瘤学的一个里程碑 —— Kymriah（tisagenlecleucel）和Y escarta（axicabtagene ciloleucel）。美国医疗保险和医疗补助服务中心于2019年8月7日对FDA批准的CAR-T细胞疗法做出了全国性的承保决定，英国和日本的国家医疗保险在过去两年中开始承保Kymriah。围绕CAR-T的专利纠纷也在增加，吉利德科学公司的Kite Pharma部门和百时美施贵宝公司的Juno Therapeutics8之间的诉讼是最明显的例子。根据美国专利商标局（USPTO）的数据，CAR-T专利在过去十年中呈现出急剧的增长，平均发展速度为2.09，而专利群体的基线水平为1.05（补充图1；平均发展速度被定义为观察期内年度发展速度值的geomean，可以计算为第n年的专利数与第n-1年的专利数的比率）。然而，在这个快速增长的领域，还没有进行过全面的专利分析。之前一项关于CAR-T专利状况的研究只涵盖了2017年之前的专利申请，并没有包括对专利内容的系统分析。在这里，我们的目的是对CAR-T专利的情况做一个全面的概述，与现有文献不同的是，它采用了扩展的搜索策略，并从时间、组织、空间和技术的角度进行综合分析。这项研究提供了一系列关键信息，以支持关键利益相关者的相关决策，包括学术界、政府官员和行业领袖。

结果

最初从数据库中共获得15,718份专利文件。作者排除了明显不相关的专利（n = 1,029；例如，与汽车有关的专利）、CAR-NK细胞专利（n = 420）和TCR-T专利（n = 125）。作者还从数据库中排除了重复的记录（n = 1,713），以避免对同一发明进行多次统计。最终，12,431份专利文件被纳入专利分析中，共涉及2,783个国际专利文献中心（INPADOC）的扩展专利（图1）。

Top inventors and assignees

前20名发明者位于美国、英国和法国（表1）。其中，CAR-T的创造者之一Carl H. June是专利最多的发明人；Martin Pule和Shaun Cordoba分别位居第二和第三。

按受让人的类型统计，商业公司占主导地位，占总数的61%，而大学和医院占25%，非营利组织占13%，个人占1%。在前20名中，法国、瑞士和中国各有一名受让人，英国有两名，其余的来自美国（表2）。宾夕法尼亚大学是排名最高的受让方，其次是百时美施贵宝公司。

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机构和区域协作

受让人之间的主要合作关系和模式（图2a）显示136个节点（受让人）和199条边（受让人之间的共同所有权关系）。为了提高可视化性能，该网络只显示有五个以上机构成员的大型集群，并给出有最多合作伙伴的活跃机构的标签名称。

宾夕法尼亚大学和诺华公司的合作最为密切（图2a）。许多拥有大量专利的组织，包括百时美施贵宝、美国卫生与公众服务部和纪念斯隆凯特琳癌症中心，都有这样的合作关系，形成一个巨大的合作网络。作者将机构合作网络中的组织分为非商业机构和商业公司，并探讨了它们之间的合作关系。这一分析表明，涉及非商业机构的合作占总数的82%。欧洲组织已经形成了一个以法国国家卫生和医学研究所（Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale，简称Inserm）、法国国家科学研究中心（Le Centre National de la Recherche Scientifique，简称CNRS）和伦敦大学学院为中心的合作网络。亚洲受让人在合作网络中发挥的作用较弱。

为了描述CAR-T专利的区域合作特点，作者通过合并总部位于同一地区的受让人，将机构网络转变为区域网络（图2b）。在这个网络中，节点表示区域，边表示共同受让人之间的合作关系，通过对机构层面的相关计数进行加权。总的来说，跨区域的网络包括16个节点和24条边。美国在与不同国家发展广泛的伙伴关系方面占主导地位；美国-瑞士是一个独特的合作对，达到了最高的合作频率66--远远高于其他对。相比之下，尽管中国是仅次于美国的第二大节点，但与邻国日本和韩国的合作伙伴和协作相对较少。欧洲似乎缺乏一个开发CAR-T技术的集中机制。欧洲国家与美国的网络中心节点平行连接，唯一的例外是法国和英国连接邻国（图2b）。尽管如此，法国和英国还是培育了自己的独特集群（图2a）。

地理分布

为了区分专利的来源和去向（技术起源和市场目的地），作者按照受让人的位置和申请专利的管辖区绘制了CAR-T专利文件的线形图。图3a显示了前五大受让国的CAR-T专利文件的年增长情况。作为第一推动者，美国在2005年首次开发了CAR-T专利，法国和其他领先国家分别在2008年和2012年跟进。自2017年以来，中国受让人申请的专利数量位居第二，尽管他们仍占美国专利总数的不到十分之一。其他领先国家的发展相对缓慢。图3b显示了前五大专利局的CAR-T专利文件的年度变化。美国专利商标局和中国国家知识产权局（CNIPA）的专利申请数量一直相似；中国（n = 119）在2016年首次超过了美国（n = 107）。欧洲专利局和日本专利局的专利申请保持了相对稳定的增长趋势。然而，自2018年以来，在加拿大获得的专利呈现急剧下降。

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CAR-T靶点

图4显示了按专利系列划分的CAR-T的前20个目标以及相关的领先国家。CD19是最常见的目标，其次是BCMA和CD20。美国和中国的受让人不仅涵盖了所有的靶点，而且在几乎所有的热门靶点上都处于领先地位。瑞士的受让人更关注CD19、BCMA、CD20、CD22和间皮素，而英国更关注CD33和PD-1/PD-L1，法国则更关注CD123。德国、韩国和加拿大分别专注于CD30、CEA和MUC1；HER-2、EGFR和GPC3；以及HLA。日本和新加坡的重点是GPC3，而芬兰只有一个靶点MUC1。

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引用网络和里程碑式的专利

作者通过引用将CAR-T专利联系起来，形成一个引用网络（图5），其中有2784个节点和7057条边。图5a通过突出集群和集群内的关键发明，加上图5b所示的集群演变过程，直观地展示了CAR-T发明的总体概况。包含最多专利的黄色集群以WO2012079000和WO2014153270为中心，主要集中在早期CAR的构建和目标CD19的应用上，这些专利被最多后续专利所引用。紫色集群包含的专利数量位居第二，专利出现的时间较晚，大多在2013年之后被引用。在这个群组中，专利的类型很复杂，如结构域的改进（WO2017025038）、潜在的商业目标（WO2016014789和WO2016094304）或可通过药理学控制的条件性激活CAR结构（WO2014127261）。蓝色集群也处于引用网络的中心，包含了几个被多次引用的专利。例如，WO2013123061提到了两个抗原特异性靶向区域，WO2012129514与转基因的CD4+T细胞有关。粉色组的主要引用专利集中在异体细胞和相关方法上，如WO2013176915（用于免疫治疗的异体和抗免疫抑制T细胞的工程方法），WO2014191128（通过使用RNA引导的Cas核酸酶系统用于免疫治疗的T细胞工程方法）和WO2014039523（多链嵌合抗原受体及其用途）。这三项专利的受让人相同，都是法国生物制药公司Cellectis。此外，在相对较新的绿色集群中，42.76%的专利是由中国受让人申请的，而且中国受让人在该集群中的份额远远高于其他集群。

在引用网络的基础上，作者生成了一个带有里程碑式专利的CAR-T研究和开发时间表（图6）。这突出了里程碑式的专利和相关的受让人，从而显示出在引用次数方面最重要的历史专利。宾夕法尼亚大学拥有三项里程碑式的专利，圣裘德儿童研究医院、希望之城国家医疗中心和诺华公司作为专利权人，分别拥有两项专利。

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讨论

作者确定了CAR-T相关专利的几种模式，包括地理范围、组织受让人的规模、他们参与共同专利活动以及专利之间的技术联系，所有这些都遵循了专利活动快速增长的趋势。box1总结了关键点。

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时间轴

在过去十年中，CAR-T技术发展迅速。自2010年以来，每个出版年度的CAR-T专利申请数量逐年增加，这与该领域的突破性文献的出版日期一致。2015年后CAR-T进入快速发展期（图3a,b），这可能是该领域的主要开发商（即诺华、吉利德科学公司的Kite Pharma和百时美施贵宝的Juno Therapeutics）在2014年和2015年获得美国FDA的突破性认定的结果。特别是诺华公司在2015年第57届美国血液学年会暨展览会上公布了其针对CD19分子的CAR-T治疗难治性和复发性急性淋巴细胞白血病的2期临床数据，完全缓解率分别达到93%和92%，这引起了该领域的研发热潮。同年，Kite Pharma和Juno Therapeutics卷入了专利纠纷。

组织结构和专利分布

在CAR-T领域，包括医院、大学、研究机构和制药公司在内的各种组织之间已经建立了密切的合作关系。对机构网络中不同类型受让人之间的合作关系的分析表明，非商业组织在与CAR-T专利有关的合作中占主导地位。

一方面，非商业组织和制药公司之间的合作需求是基于CAR-T技术的复杂性。由于CAR-T细胞是一种自体活细胞药物，制造商直接与指定医院合作，而不是通过传统渠道销售。在合作网络中，非商业组织和制药公司之间的合作关系往往是通过其附属医院建立的，如纪念斯隆-凯特琳癌症中心和尤里卡治疗公司、美国卫生与公众服务部和吉利德科学公司、伦敦大学学院和奥托拉斯治疗公司之间的合作。许多制药公司已经关闭了他们的传统研发基地，在靠近世界级学术机构的地方开设了新的研发中心。

另一方面，非商业组织可以从与制药公司的紧密合作中获益。自2000年以来，工业界和学术界之间的伙伴关系一直在发展。然而，传统的合作模式，如科研成果的转让或商业公司的赞助，不能完全满足非商业组织的需求。特别是在CAR-T领域，非商业机构正积极通过资源共享、合作研发和联合专利来转变合作模式。例如，宾夕法尼亚大学和诺华公司的早期专利合作是通过技术转让和许可实现的。2012年后，两者之间的合作模式转变为共同持有专利。同时，宾夕法尼亚大学和诺华公司是422项专利（55个专利族）的共同受让人，这使它们处于合作网络的核心位置（图2a）；它们还共享一些里程碑式的专利（图6）。同样，在英国，伦敦大学学院和Autolus Therapeutics公司不仅拥有许多专利，而且还紧密合作。

近年来，CAR-T领域的机构格局受到了并购（M&A）的显著影响。2017年Kite Pharma被Gilead收购，2018年Juno Therapeutics被Celgene收购，2019年Celgene被Bristol Myers Squibb收购。因此，百时美施贵宝已经成为第二大节点，在图2a中占据了突出的位置。收购Kite还为吉利德建立行业领先的肿瘤学细胞治疗特许经营权提供了一个平台。并购在制药业中并不少见，制药公司热衷于通过复杂而昂贵的商业活动来增长其研发能力，而专利通常在其中是很重要的。如果我们忽视了这些交易中的目标公司是拥有核心专利的先锋机构这一事实，那么并购交易对CAR-T机构格局的广泛影响可能会被掩盖。

国家一级的专利协作网络在专利结构中很少被提及，尽管这种网络可以传达大量有用的信息。作者发现美国处于协作网络的中心，与其他国家有合作关系。美国与瑞士的合作最多，其次是中国和德国。美国和瑞士之间的大部分合作是在宾夕法尼亚大学和诺华公司之间。美国和法国之间的紧密合作主要归功于Cellectis和它在美国的合作伙伴(例如，辉瑞公司）。中国是专利申请数量第二大的国家，只有15个涉及国际合作的共同转让专利系列。相比之下，专利数量很少的德国有10个专利族显示了国际合作（图2b）。自2015年以来，中国申请的专利数量有所增加，单一受让人仍然很普遍。与早期开发这项技术的欧洲和美国组织相比，中国专利受让人之间的合作较少。值得讨论的是造成这一现象的潜在原因。在中国医药行业，规模小、企业多、重复建设、恶性竞争等问题一直困扰着行业的发展。此外，法律法规、市场体系、技术壁垒等因素的长期制约，可能导致中国的深度合作不足。

即便如此，CAR-T技术优异的临床疗效所带来的经济效益和中国庞大的人口基数所带来的市场需求，还是引起了全世界研究人员和企业的极大热情和兴趣。2016年，CNIPA公布的专利文件数量（n = 119）首次超过了美国专利商标局（n = 107）。超过一半的专利（n = 61）是由非中国受让人提交的。目前的趋势表明，中国即将超过美国，成为专利活动最多的市场。这一趋势与CRISPR专利的相关领域中的趋势相似。

尽管如此，中国的专利制度也对其他国家进入中国有很大影响。根据我们的数据，中国总共授予了160项CAR-T相关专利，其中130项有中国受让人，只有30项专利来自其他国家。例如，诺华公司和宾夕法尼亚大学于2011年开始在中国申请专利。CN103492406（WO201207900的专利家族成员之一，于2011年12月9日提交）在经过四次审查和权利要求的修改后被驳回。同一家族的其他专利，如CN108103085和CN106220739，也没有被批准。诺华公司的tisagenlecleucel（CTL-019）的临床试验于2019年8月在中国获得批准，其第二个临床申请于2020年2月提交，但诺华公司在中国仍然没有获得专利授权。

笼罩在中国CAR-T市场发展上的一个问题是，创新的开发商是否能在中国获得专利批准，从而在市场准入前阻挡潜在的竞争对手。

技术

专利显示的目标分布与临床研究一致，其中CD19是最受欢迎的目标。然而，仍然存在细微的差别，有利于对未来药物开发的预测。在临床研究中，T细胞领域的BCMA靶点与专利中的第二位相比，被相对低估（图4），尽管该靶点在治疗多发性骨髓瘤方面具有潜力。CD20主要用于治疗黑色素瘤，该靶点有88个专利族，包括美国的33个，中国的40个，瑞士的6个。

此外，在专利引用网络中得到的聚类可以帮助我们看到专利之间的关系（图5）。黄色集群中的主要专利是由诺华公司和宾夕法尼亚大学申请的，如下。

1.专利集中在靶点上。该集群的核心专利是WO2014130635（使用抗CD123 CAR工程T细胞有效靶向原发性人类白血病）、WO2014130657（使用人源化抗EGFRvIII CAR治疗癌症）。WO2014153270（使用人源化抗CD19 CAR治疗癌症）和WO2016014565（使用人源化抗BCMA CAR治疗癌症），它们分别侧重于CD19、BCMA和CD123靶点在骨髓瘤和胶质瘤领域的应用。

2. 与特定抑制剂结合。这可以增强抗肿瘤效果；例如，WO2016164580（CAR疗法和氨基嘧啶衍生物的组合）和WO2016014530（低剂量的免疫增强剂mTOR抑制剂和CAR的组合）

3. 双特异性CAR-T。这是集群中发生的一个重要分支；例如，WO2016126608（针对多种肿瘤抗原的CAR表达细胞及其用途）。临床研究表明，双靶向CAR-T细胞是一种细胞免疫疗法的策略，它避免了单一靶向抗原的损失，增强了CAR-T细胞对肿瘤细胞的亲和力。

4. 核心技术外围的基础研究。几个例子包括WO2017015427（提高免疫细胞功效和扩增的方法）、WO2017117112（制造CAR表达细胞的方法）和WO2016057705（预测CAR疗法的治疗反应性的生物标志物及其用途）。从T细胞的制备到纯化再到个性化免疫疗法，WO2016057705号专利已被集群中的其他专利所反复引用。

在CAR-T技术领域的专利申请方面，诺华公司不仅关注靶点的选择和调控，而且他们还更加关注与商业化和临床应用相关的上下游工艺开发的趋势。这一点值得其他制药公司注意，作为一个榜样。

伙伴关系更有可能产生高质量的成果，加速技术传播和技术创新。图5a中蓝色集群的主要专利由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（WO2014055668和WO2008121420）、西雅图儿童医院（WO2013123061）和弗雷德-哈钦森癌症研究中心（WO2012129514）申请，该集群还包括许多高度引用的专利。上述组织在合作网络（左下角集群）中也有密切联系。

此外，从里程碑式的专利可以看出CAR-T技术的发展历程（图6）。一般来说，CAR被称为第一代CAR（包含一个细胞外结合结构域、一个跨膜结构域、一个铰链区和细胞内信号结构域）、第二代CAR（增加一个共刺激结构域）、第三代CAR（结合多个共刺激结构域）或第四代CAR（进一步增强T细胞扩增、持久性和抗肿瘤活性）。这种趋势在专利活动中也是类似的，从早期基础技术的兴起（例如WO2005044996和US9834590）到探索不同的适用目标（例如WO2008043777、WO2009091826和WO2011056894）以及优化技术的发展（例如WO2012079000、WO2014153270和WO2017025038）。现在被引用最多的专利开始探索新的通用CAR-T细胞（例如，WO2019076149和CN109055380）。这些专利寻求改善CAR-T技术的安全性、杀伤力和副作用。

此外，就跟踪快速发展领域的专利概况的重要性而言，本研究为专利概况分析提供了方法论基础，包括使用基线比较来反映专利活动，自动搜索和人工检查相结合，细分为时间、组织、空间和技术方面的探索，网络可视化和分析，以及标准的报告范围。

最后，作者注意到，这项研究不可能涵盖所有与CAR-T有关的专利，尽管我们已经尽量采用了全面的搜索策略。我们认识到，由客观数据支持的那种专利概况对现实世界的决策非常重要，但我们并没有忽视专家意见的意义。事实上，将客观的专利概况与领域的专业知识相结合，可以更有效地改善和协助决策。

结论

CAR-T免疫疗法是一个具有巨大潜力的癌症治疗领域，专利申请的数量正在迅速增长。在CAR-T领域，突出学术界-产业界伙伴关系的开放式创新模式已经很成熟。美国处于领先地位，拥有最多专利，与其他国家联系最广泛，涵盖所有相关目标，并拥有大多数顶级发明人和受让人。中国正在吸引越来越多的专利申请，并在2016年首次在这一指标上超过了美国，尽管到目前为止还没有推出任何疗法。CD19是最常见的目标，而探索多个目标、通用CAR-T细胞和工业化制备成为新的研究热点。