乙肝衣壳组装调节剂，Vaillant博士介绍，该领域期待更有效结果

让乙肝表面抗原（HBsAg）消失，是许多临床与非临床研究人员对有效治愈慢性乙肝的目标。因为单一疗法或当前药物组合还难以实现这一目标，HBV领域药物开发还有很大的改进空间。

乙肝衣壳组装调节剂，Vaillant博士介绍，该领域期待更有效结果

目前为止，研究人员认为，从肝脏中让所有的“HBV痕迹”消失才算是真正治愈HBV，但这比较困难，因为需要克服cccDNA和整合的HBVDNA。越来越多全球在研乙肝候选药物把目标定位在功能性治愈HBV，即 HBsAg 丢失（理想状态下还伴有 抗 HBs）。部分治愈HBV，指可能在没有 HBsAg 丢失的前提下，可以实现HBVDNA检测不到，ALT正常化等等。

刚刚在新加坡落下帷幕以“治愈HBV”为主题的科学会议上（今年5月末进行），生物制药公司Replicor的安德鲁·威兰特博士（Andrew Vaillant）发表了题为：靶向亚病毒颗粒：实现功能性治愈HBV的关键步骤，目前正处于临床开发中的乙肝候选药物在哪里？

Replicor公司的主要乙肝候选药物是 REP2139，它是一种核酸聚合物（NAP），已过渡到皮下给药，在调降乙肝表面抗原水平和针对HBV/HDV共感染方向表现出潜力，并经常与其他新研发作用机制，如衣壳组装调节剂、RNA干扰、反义寡核苷酸进行对比。

安德鲁·威兰特博士介绍，最新的一项研究证明了cccDNA在没有乙肝核心抗原的情况下，能够建立和维持稳定的cccDNA拷贝数，这对乙肝病毒衣壳组装调节剂（CAM）在慢性HBV感染中的潜在临床影响提出了质疑。虽然，已有多种 I类与II类HBV衣壳组装调节剂正在积极开展临床试验，但它们的单一疗法都可以引起HBVDNA与HBVRNA水平的显著下降，但对乙肝表面抗原没能显示出任何影响。

此外，尽管cccDNA活性物的快速更新，CAMs单一疗法对cccDNA活性（HBeAg 和 HBcrAg）缺乏影响，这与之前描述的缺乏 HBcrAg 维持cccDNA的要求是一致的。另一方面，所有已获批或正在开发中的核苷（酸）类似物（NUCs）（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺或克拉夫定改良版ATI-2173），它们在刺激先天免疫方面具有良好描述的次要作用。

此外，在临床上，NUC单药治疗伴随着 HBsAg 的轻度下降以及 HBeAg、HBVRNA和 HBcrAg的更强下降和或清除。因此，在使用 NUC 和 vebicorvir进行的长期联合治疗后，伴随着普遍反弹以及随后相关候选药物停止其开发，这使人们质疑 CAMs在追求功能性治愈HBV方面的贡献。安德鲁·威兰特博士认为，该领域正期待更有效的衣壳组装调节剂开发结果发表。

安德鲁·威兰特博士认为，应注意到，核酸聚合物（NAPs）相关乙肝候选药物在临床开发中，能够伴随着 HBsAg 的降低，其贡献远远大于与 NUCs+RNAi 和 CAMs+RNAi组合使用时，观察到的典型基线 2-3 log10 IU/mL 的降低。NAPs可将 HBsAg 从基线调降多达 8 log10 IU/mL，其中 70% 的受试者 HBsAg < 1 IU/mL，60%的受试者实现了 HBsAg 消失 (<0.005 IU/mL) 。

小番健康结语：2022年在新加坡举行的一场科学会议上，Replicor公司的安德鲁·威兰特博士对以往已获批乙肝抗病毒药物和当前乙肝候选药物进行了分析，其中，重点分析了管道内核酸聚合物在针对乙肝和丁肝共感方面的药物开发前景，同时，也认可HBV衣壳组装调节剂在显著调降HBVDNA和RNA水平方面的源于新作用机制，但这些衣壳组装调节剂在单药临床开发中，还没能对乙肝表面抗原水平产生影响，需要开发更有效的HBV衣壳组装调节剂，并转化至临床研究。

Replicor公司安德鲁·威兰特博士对有关反义寡核苷酸、RNAi等前沿药物开发应用于HBV的观点，我们下一章再详细介绍。