慢性乙型肝炎病毒携带孕妇妊娠及产后肝功能异常及其管理

我国大多慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染始于幼龄期，其中，母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径，约占全部感染的40%。慢性HBV感染的育龄期女性是HBV母婴传播的重要传染源。采用乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白进行常规阻断，总体有效率可达90%～95%，但该方案在HBeAg阳性、高病毒载量的孕妇中，仍有8%～15%的阻断失败率。近期国内外乙型肝炎防治指南均提出对高HBV载量的慢性HBV携带孕妇可于孕中晚期予核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]抑制HBV复制以提高母婴阻断成功率。育龄期慢性HBV携带孕妇一般相对年轻；大部分处在免疫耐受期，病毒载量高，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症。按照现有慢性乙型肝炎防治指南，她们不是抗病毒治疗的适宜人群。妊娠期NAs干预的目的是为了降低母婴阻断失败率，使得新生儿受益，并非针对孕妇本人。随着临床上应用NAs干预的孕妇人数增多，常可看到这些慢性HBV携带孕妇在妊娠期或产后出现肝功能异常，而相应的指南对其处理意见尚未规范统一，造成临床管理无序。本文就近期文献报道综述如下。

一、慢性HBV携带孕妇妊娠期肝功能异常及治疗对策

2008年新加坡学者报道在35例未经NAs干预的慢性HBV感染（包括HBeAg阳性及HBeAg阴性者）孕妇中，妊娠期肝功能异常（ALT > 40 U/L）者占25.7%（9例）。2017年国内和沁园等也报道，120例未经NAs干预的慢性HBV感染者，妊娠期肝功能异常（ALT > 40 U/L）率达30%。近期陆续有学者报道孕期采用NAs干预的孕妇，妊娠期也可出现肝功能异常。2017年国内Liu等报道妊娠24～28周采用替比夫定（telbivudine，LdT）干预的241例慢性HBV携带孕妇，在孕期ALT > 40 U/L者达33.6%（81例）。北京佑安医院近期的研究提示：320例孕期采用NAs的慢性HBV携带孕妇，妊娠期肝功能异常（ALT > 40 U/L ）率为13.4%（43例），肝炎发作[ALT≥2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）]者占多数，其中，ALT在（2～10）×ULN者占11.3%（36例），ALT≥10×ULN者占1.3%（4例）。孕早中期尚未NAs干预时，肝功能异常率为4.7%（15例）；孕晚期NAs已干预但尚未分娩期间肝功能异常率为8.8%（28例）。尽管以上各研究的人群有差异（慢性HBV携带或慢性HBV感染，采用或不采用NAs干预），但均提示妊娠期可出现肝功能异常，肝功能异常率可达13%～34%。且这些研究多排除了脂肪肝、药物性肝炎、妊娠期肝内胆汁淤积症等其他肝损伤原因。

对于慢性HBV携带孕妇妊娠期间肝功能异常的处理，国内外乙型肝炎防治指南尚不一致。我国慢性乙型肝炎防治指南建议,"妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）或LdT抗病毒治疗"。2016年亚太地区乙型肝炎指南[10]指出"妊娠期需要抗病毒治疗者，推荐TDF（妊娠期前3个月可使用）"。2017年欧洲地区乙型肝炎指南提出"对于慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB)和进展期肝纤维化或肝硬化的患者推荐TDF治疗"。以上推荐意见对于ALT轻度升高和肝脏病变较重、具体抗病毒治疗的指征尚无明确的定义。2016年美国乙型肝炎指南建议"对于免疫活动性乙型肝炎的孕妇，应根据非孕妇的建议进行治疗"。但显然妊娠期间选择干扰素治疗是不合适的，目前可以选用的药物以NAs为主,常用TDF和LdT。此外还要考虑到以下因素：（1）妊娠期间肝脏负担加重，故抗病毒治疗的指征应适当放宽，及时抗病毒治疗可控制肝脏炎症，避免出现肝功能失代偿，还可降低新生儿感染HBV风险。（2）妊娠周数：一般认为妊娠12周内是药物较易致畸的时期，故不建议用药。因此，妊娠期抗病毒治疗与否应依据ALT水平及妊娠周数而定，具体建议如下：（1）妊娠12周以上，如ALT≥2×ULN（排除其他肝损伤原因），建议抗病毒治疗；（2）妊娠12周以上，ALT在（1～2）×ULN，不能排除其他肝损伤原因，也不建议抗病毒治疗；（3）妊娠不足12周，ALT异常，密切观察，暂不建议抗病毒治疗，也不建议使用保肝药物。除非病情加重，如ALT≥5×ULN或ALT≥3×ULN且伴有总胆红素（total bilirubin，TBil）≥2×ULN。

二、慢性HBV携带孕妇产后肝功能异常情况及治疗对策

对于未经NAs干预的慢性HBV感染孕妇，早期有报道35例慢性HBV感染者，产后半年内50%发生ALT升高，其中HBeAg自发消失率达到14.3%。也有报道产后6个月内，慢性HBV感染孕妇中ALT > 3×ULN者占45%（17/38）。近期，澳大利亚Giles等报道108例（82%为亚裔）慢性HBV感染孕妇产后1年内有25%（27例）肝炎发作（ALT>2×ULN）。2016年国内庄虔莹等报道359例未干预的慢性HBV携带者，产后24周内ALT≥2×ULN者比例为40.9%（147例）。北京佑安医院近期研究显示31例慢性HBV携带者，产后肝功能异常率为51.6%（16例），其中38.7%（12例）出现肝炎发作。以上研究表明，非NAs干预的慢性HBV携带孕妇在产后肝功能异常率明显高于妊娠期，而且以肝炎发作为主。

随着孕晚期NAs干预孕妇的增多，近期在该类人群中也同样观察到产后ALT升高的现象。2014年澳大利亚Nguyen等报道妊娠应用NAs干预者87例（90%为亚裔），分别在产后2周（44例）及12周（43例）停药，随访52周，观察到肝炎发作（ALT>95 U/L)比例分别为50%（22例）和40%（17例）。2016年北京地坛医院报道267例采用LdT干预的孕妇，随访至产后24周，ALT≥2×ULN者比例为29.4%（78例）。2017年西安交通大学附属第一医院报道，241例采用LdT干预慢性HBV携带者，产后3个月未停药时，ALT > 40 U/L者占34.4% （83例）；停药后，11.9%（17/143）ALT升高（61～234 U/L）。北京佑安医院前瞻性队列研究显示：320例NAs干预者，产后未停药时肝功能异常率为36.9%（118例）；停药后肝功能异常率为14.4%（46例）,产后1年肝功能异常率为51.3%（164例），其中肝炎发作比例达39.4%（126例），ALT≥10×ULN者占2.5%（8例）。

以上研究均提示慢性HBV携带孕妇产后人群不一定仍然处于免疫耐受期，无论是否应用NAs干预均可出现一定比例肝炎发作，甚至有ALT≥10×ULN者，需要排查析因，并非均能安全停药。随着NAs干预的孕妇增多，确实使新生儿受益良多，但该策略仅关注了子代的健康，孕妇产后相关问题尚未涉及，导致该类人群管理混乱。产后肝炎发作者是否需要抗病毒治疗？采用何种方法？上述问题目前缺乏系统的临床研究。从理论上说干扰素及NAs均可作为抗病毒治疗药物的选择，疗效如何？报道甚少。2015年北京佑安医院对应用NAs干预的慢性HBV携带孕妇，在产后6周未停药状态下，对30例符合ALT≥2×ULN同时HBV DNA较基线下降≥2 lg IU/ml或/和HBeAg下降≥20%者进行治疗,采用干扰素为基础的联合治疗取得较好效果：病毒学应答率93.3%、HBeAg清除率56.7%，HBsAg的清除率26.7%。在产后6周没有停用NAs时，病毒量较低，通常不会伴有ALT的升高。相反地，如在病毒量下降时，ALT反而升高，更可能反应机体免疫功能增强，进入了免疫清除期。该研究提示：如能甄别出符合治疗指征的人群、抓住合适的时机并选择合适的治疗方案，即便是慢性HBV携带的产后人群，也可获得较好的疗效。

三、慢性HBV携带孕妇产后肝功能异常可能机制

目前关于慢性HBV携带者产后肝功能异常机制尚不清楚。一般认为妊娠期间母体更偏向于免疫耐受状态，避免排斥、流产，进而有利于子代生长发育。例如：Aluvihare等报道在正常人群中妊娠期间调节性T淋巴细胞数量增加及呈现出以Th2应答为主的免疫耐受现象，这对维持正常妊娠具有重要作用。而产后免疫耐受状态相对解除，细胞免疫功能相对增强。例如：Hidaka等报道妊娠晚期母体内自然杀伤细胞（natural killer cell，NK)活性降低，而产后NK细胞活性增加。以上研究均是针对正常人群，而非慢性HBV携带孕妇，且无NAs干预。因此，推测产后免疫系统的重新激活可能是导致慢性HBV携带孕妇产后ALT升高的原因。然而，还需要更多的研究来证实。

综上所述，慢性HBV携带孕妇是我国特殊人群，现有研究提示在妊娠期及产后，无论是否采用NAs干预均有一定比例的肝炎发作、甚至重症化，产后并非均能安全停药，需要密切随访。在妊娠期肝炎发作，根据妊娠周数及ALT升高程度，采用NAs为主的治疗。产后肝炎发作者可采用NAs或干扰素治疗，建议采用NAs和干扰素联合治疗可达到更高的治疗目标。