从东南亚起步，复宏汉霖6.92亿美元开启PD-1全球布局 | 江湖
9月12日，即将登陆港交所的复宏汉霖发布公告称，已与印度尼西亚制药公司PT Kalbe Farma旗下控股子公司PT Kalbe Genexine Biologics（KG Bio）达成合作共识：KG Bio将获得HLX10首个单药疗法及两项联合疗法在东南亚地区10个国家的独家开发和商业化权利。
HLX10是复宏汉霖自主研发的一款创新型抗PD-1单抗。该交易所涉及的10个国家包括：菲律宾、印度尼西亚、马来西亚、新加坡、泰国、老挝、缅甸、柬埔寨、文莱和越南。根据复宏汉霖披露的信息，此次交易的总金额预计可达6.92亿美元，包括100万美元的首付款、最高达6.5亿美元的销售里程金、最高达2200万美元的监管里程金以及1000万美元的联合疗法临床试验资金。
这是又一起中国创新药授权海外的交易。
成立于2010年2月的复宏汉霖是一家专门开发单抗药物的生物医药公司，在中国上海、中国台北和美国加州均设有研发实验室。9月12日，该公司向香港联交所提交了更新后的招股书并开始公开发售，预计近期将在港股上市。作为国内单抗龙头企业，复宏汉霖已经拥有一个重磅的上市产品——中国首个生物类似药汉利康（利妥昔单抗注射液）。这个药物于今年2月获得国家药监局批准上市，是国家药品审评中心（CDE）发布《生物类似药研发与评价技术指导原则》后首个按此路径申报获批的生物类似药，受到业内普遍关注。
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而随着此次交易的公布，该公司以PD-1/PD-L1单抗为代表的创新生物药管线也走到了台前。
东南亚：新 “出海”目标
PD-1/PD-L1单抗是目前国内各家创新型生物医药公司最热门的研发领域之一，而将在研PD-1/PD-L1药物的海外权益授权给其他公司，拓展海外市场，中国企业之前也有尝试。
早在2015年9月，恒瑞医药与美国Incyte就其PD-1单抗卡瑞利珠单抗（SHR1210）达成授权许可协议，这也是国内药企首次对外转让创新生物药权益。但2018年Incyte终止交易，将药物的权益退回恒瑞。
2018年5月，药明生物及合作伙伴誉衡药业将PD-1抗体GLS-010在北美、日本、欧洲等区域的独家开发和商业化权益，授权给美国生物技术公司Arcus Biosciences。8月，科伦博泰将在研PD-L1抗体A167大中华区以外的权益授予和铂医药。
而当年7月，令人瞩目的百济神州和美国新基（Celgene）全球战略合作中也包含PD-1产品替雷利珠单抗亚洲以外权益的授权，但因新基被BMS收购，该交易半途而终。
由此可见，PD-1/PD-L1产品的海外授权之路交易少、实施难，虽然一些公司仍在尝试，但让欧美等发达国家市场接受国内创新药物并不容易。
而此次复宏汉霖的交易另辟蹊径选择了东南亚新兴市场作为突破口，走了一条新路。之前中国企业的尝试都是主要选择美国公司作为海外授权的交易方，希望产品能够进入发达国家市场。而复宏汉霖选择的东南亚市场，中国药企鲜有涉及。
东南亚市场是一个新兴市场，随着人民生活水平的改善和收入的提高，迫切需要高质量、负担得起的新型药物。与国内PD-1市场激烈的竞争格局不同，东南亚市场鲜见本土及国外的PD-1药物。而复宏汉霖正是看到了这个潜在的蓝海市场，于是选择了这一充满机遇的区域作为其PD-1产品HLX10海外授权的首站。
此次交易的合作方KG Bio 是东南亚规模最大的上市医药公司之一Kalbe Farma和韩国生物技术研发公司Genexine合资组建的公司，致力于在东盟、亚太和中东等地开展生物药的研发和商业化。而Kalbe Farma在东南亚拥有大规模的业务经销网络，将帮助HLX10拓展东南亚市场，进而增强复宏汉霖在肿瘤免疫领域的知名度以及国际化进程。复宏汉霖以此为开端进行PD-1商业化国际布局的脉络清晰可见：从东南亚地区入手，逐渐登陆更多新兴市场，进而拓展至发达国家，为全球患者带来可负担的生物创新药。
另一方面，6.92亿美元的交易额就交易本身而言也相当可观，复宏汉霖可以在药品尚未上市销售的情况下，通过交易获得急需的现金，支持其下一步的研发进程。
全球多地同时开展临床试验
从复宏汉霖之前发布的招股书中可以看到，除了HLX10以外，该公司还有一款PD-L1在研产品HLX20。作为该公司PD-1/PD-L1药物全球化布局的一部分，这两款创新药物目前正在中国台湾、美国以及澳大利亚同时开展临床试验。
在海外开展临床试验也是国内创新药物开发企业除了授权许可交易以外的另一种“出海”方式，而且这一做法更为普遍，已然成为一种趋势。美国是国内PD-1/PD-L1药物海外临床的首选地。
与国内其他PD-1/PD-L1药物开发商不同，复宏汉霖充分利用其在上海、台北和加州三地研发中心的区位优势，不仅将目标放在美国，还同时在全球更多地区布局，范围更广。
据公司招股书，两款PD-1/PD-L1药物HLX10和HLX20均申请了中国台湾和PCT专利授权，目前除在中国大陆外，还在中国台湾、美国和澳大利亚进行单药临床试验。
此外，HLX10在国内开展的一项单药研究，用于经标准治疗失败、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤的II期研究也已经正式启动，并在8月份完成首例患者给药。
值得期待的是，HLX10的I期临床试验的阶段性数据，即将在第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO年会上公布，这将是首个公布的HLX10数据。
基于自身产品线设计联用方案
本次与KG Bio的交易，复宏汉霖将授权HLX10的一项单药疗法及两项联合疗法。联合疗法也是PD-1/PD-L这类药物的开发热点，国内外均开展了大量的联合疗法临床研究。
虽然PD-1/PD-L1药物在一些患者身上取得了令人惊叹的疗效，但更多的时候患者并没有受益（原发性耐药）。有部分患者在病情缓解一段时间后复发（获得性耐药），甚至还有一些患者因为严重的免疫相关不良反应（irAE）而不得不终止治疗。
针对这些问题，研究人员采用其他疗法与抗PD-1/PD-L1治疗联用的方法提高疗效。联用疗法和药物包括：放化疗、其他检查点抑制剂（CTLA-4、TIM-3、LAG-3、TIGIT等）、T细胞共刺激因子（4-1BB、OX40、CD2、CD40等）、抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β）、VEGF受体抑制剂、PI3Kγ抑制剂等多种。多项临床试验的结果也显示了联合用药的潜力。
国内的PD-1/PD-L1药物开发公司也在积极开发联合用药的研究，有与化疗药物的联用，也有与其他创新药企达成合作开发联用的尝试。复宏汉霖的特色在于其自身拥有广泛的产品线：肿瘤产品线（包括生物类似药和生物创新药）覆盖肿瘤特异性靶点、血管生成靶点和肿瘤免疫靶点，且每一类都有多个候选药物在开发中。
复宏汉霖肿瘤候选药物靶点
来源 | 复宏汉霖呈交港交所的《聆讯资料集》
因此，复宏汉霖的PD-1/PD-L1联合用药的研究可以基于其自身的产品线来开发。目前，已有多个HLX10联合化疗和其自有产品HLX04（贝伐珠单抗生物类似药）和HLX07（抗EGFR单抗）的临床试验正在国内陆续开展，覆盖头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、局部晚期/转移性食管鳞癌（ESCC）、局部晚期/转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（SCLC）、转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）及肝细胞癌（HCC）等适应症。
来源 | 复宏汉霖呈交港交所的《聆讯资料集》
总第853期
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