首款海外新冠药在中国获有条件批准 第二代口服药已在路上

周六，中国国家药品监督管理局表示，已对辉瑞新冠抗病毒口服药Paxlovid给予有条件上市批准，这距离美国批准该药物不到两个月时间。

此前中国药监部门已应急批准了腾盛博药公司的首个新冠中和抗体药物。辉瑞的口服药也成为中国国内首个批准的海外新冠药物。

但辉瑞也将面临更为激烈的市场竞争。随着全球市场上越来越多的第二代抗病毒药物进入临床试验，未来患者也将有更多选择。

现有疗法选择有限

Paxlovid被批准用于治疗患有轻度至中度新冠且进展为严重疾病的高风险的成年人，不过国家药监局表示，需要对该药物进行进一步研究并提交数据。

辉瑞高管表示，该公司正在与100多个国家就Paxlovid的采购进行积极讨论。上周辉瑞发布财报称，该公司今年有能力提供1.2亿个疗程的新冠口服药，并预测2022年新冠口服药销售额将增长至220亿美元，新冠疫苗的收入预期有所下降。

目前，这些辉瑞新冠口服药在全球都供不应求，该公司正在积极扩大抗病毒药物的生产。上个月，辉瑞宣布未来5年将在法国投资5.2亿欧元，以增加其新冠口服药的产能。

过去一年多以来，新冠疫苗已在全球大规模接种，但新冠治疗药物的选择仍然有限。由于新冠病毒的变异，此前大部分的中和抗体药物的有效性均出现了显著下降。研究数据显示，目前仅GSK和Vir公司的中和抗体对抗奥密克戎仍然有效。

新冠口服药为小分子药物，由于药物作用机制的不同，病毒变异对口服药有效性的影响较小。抗病毒药的基本机制是通过阻断或者诱变来降低病毒的复制能力。例如，辉瑞的新冠抗病毒药是通过阻止新冠病毒复制所需要的一种蛋白酶3CL，而默沙东的抗病毒药是直接破坏了新冠病毒基因。

辉瑞公司去年12月表示，临床试验最终结果显示，在出现症状后三天至五天内接受Paxlovid药物治疗的新冠患者的住院或死亡风险降低了近90%。

上述研究结果来自一项由辉瑞资助的EPIC-HR的随机、双盲、安慰剂对照2/3期临床试验。Paxlovid是由3CL蛋白酶奈玛特韦（PF-07321332）和CYP3A4抑制剂利托那韦联用而成，之所以需要两种药物联用，是由于PF-07321332在肝脏代谢非常快，与利托那韦联用可以更好地维持血药浓度。

耐药性挑战

中日友好医院曹彬教授在最新发表的一篇分析文章中指出：“新冠抗病毒小分子药物的优势显著，但药物的研发不能着急，一步一步规范地研究才是是最省时间的，跳跃式、拔苗助长式的研究反而适得其反。”

随着辉瑞和默沙东的新冠口服药逐渐进入全球各地的药店，研究人员已经开始期待研制出能够取代它们的药物。

“辉瑞和默沙东的口服药是我们针对新冠病毒的第一代抗病毒药物。”费城宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的免疫学家Sara Cherry博士在一篇《自然》杂志的采访报道中表示，“丙肝和艾滋病抗病毒药物方面的经验证明，随着时间的推移，药物可能会做得越来越好。”

美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 艾滋病部主任卡尔·迪芬巴赫（Carl Dieffenbach）透露，更多的抗病毒候选药物正在慢慢进入临床试验管道，其中多个药物靶向与辉瑞相同的3CL蛋白酶，包括日本盐野义制药公司（Shionogi）北海道大学开发的一种新冠蛋白酶抑制剂，该药物正在亚洲进行二/三期临床试验。

香港上市公司云顶新耀（Everest Medicines）也加大新冠口服疗法的布局，该公司宣布获得新加坡实验药物研发中心（EDDC）研发的一组3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权，用于治疗新冠病毒肺炎。公司预计将于2022年下半年启动相关候选药物EDDC-2214的临床试验。

但小分子药物的一大缺点是容易产生耐药性。专家警告称，耐药性导致的新冠病毒变异积累的时间可能会大大缩减。美国北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家Tim Sheahan教授表示，尽管现在判断新冠病毒是否可能对第一代抗病毒药物产生耐药性还为时过早，但对于Paxlovid等一类“单一疗法”来说，耐药性的威胁尤其严重。

成功的抗病毒药物通常针对病毒生物机制的两个关键部分，即聚合酶和蛋白酶，这两者都是病毒复制所必需的。“但是这些药物基本都只针对病毒的一部分。”Sheahan教授表示，“这就是为什么必须开发针对不同靶点的新的抗病毒药物，或者可以将针对不同靶点的药物组合成一个疗法，从多个方面攻击病毒。”

不过也有专家不认同“单一疗法”耐药性严重的问题。一位小分子药物专家对第一财经记者表示：“目前来看单一疗法还是可行的，科学界总是喜欢制造一些问题，并不是所有提出的问题对推动科学进步都是有意义的。”

寻找新靶点

辉瑞在最新的财报中也透露，公司已经开始研究下一代Paxlovid口服药版本。研究机构Informa Pharma Intelligence高级分析师Davinderpreet Mangat在一份报告中称，辉瑞需要对Paxlovid不断进行改进，以保持领先。“对于抗病毒药物来说，还是可以有提升空间，市场竞争比较激烈。”Mangat表示。

在美国，研究人员已经开始探索药物联合使用。纽约伊萨卡康奈尔大学的病毒学家Luis Schang表示，如果能找到一种可有效阻断病毒RNA聚合酶的可及药物，那么这种药物就可以与Paxlovid等蛋白酶抑制剂联合使用，从而解决耐药性的问题。他认为，一种选择的可能是瑞德西韦的口服药版本，美国吉利德公司目前正在对抗病毒口服药进行临床试验。

美国国家推进转化科学中心 (NCATS) 早期转化部主任马特·霍尔（Matt Hall）表示，其他潜在的靶点还包括新冠病毒中的一种称为PLpro的蛋白酶，以及一种称为甲基转移酶的酶，它可以稳定病毒的RNA。总部位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Clear Creek Bio上个月已经宣布，将与NCATS合作开发一种抑制PLpro酶的口服药。

此外，研究人员还在探索广谱抗病毒药物的可能性，这被认为是应对未来新型冠状病毒出现最有效的方法，但研发广谱药物需要大量的公共和私人投资以及制药公司的合作。

还有研究团队希望能够从阻断新冠病毒致病的关键分子入手，将新冠病毒“无害化”。复旦大学生物医学研究院于文强教授近期发表文章认为，新冠发展为重症的关键指标是透明质酸。通过研究发现，目前已经上市的一种老药羟甲香豆素（Hymecromone）可显著抑制新冠病毒HIS基因序列介导的透明质酸累积。该团队计划与海外临床医院及研究团队合作，开展应用羟甲香豆素治疗新冠的全球临床试验。