【科普秀】马兜铃酸“黑暗面”再引争议 真的是肝癌高发元凶吗？

千龙网综合报道近日，一篇论文将马兜铃酸推上了舆论的风口浪尖，再次引发了人们对马兜铃酸是否致癌的激烈争论。

10月18日，有专业杂志发表封面文章，提示含有马兜铃酸的中草药，是导致亚洲肝癌高发的重要原因，文章称台湾地区近八成肝癌以及中国大陆近五成肝癌与马兜铃酸有关。还有杂志“推波助澜”，专门刊登了题为“草药的黑暗面”的封面评论。

那么，马兜铃酸到底是什么？马兜铃酸导致肝癌是推测还是事实？含马兜铃酸的药还能吃吗？

一篇论文引发的风波：

“一种草药的黑暗面”

美国《科学转化医学》杂志10月中旬发表一篇封面论文，题为《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》，研究人员来自新加坡和中国台湾。杂志编辑以“一种草药的黑暗面”为题的简介推荐这项研究。

这篇论文通过对肝癌样本的测序分析，发现来自中国台湾的98个样本中78%具有马兜铃酸诱发的突变分子标签，或者说“指纹”。此外，越南26个样本中19%含马兜铃酸“指纹”，而其他东南亚国家的9个样本中56%有马兜铃酸“指纹”。

基于对全世界共计1400多个肝癌样本的分析，研究人员认为马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。他们指出，含马兜铃酸的草药在亚洲尤其中国台湾被广泛使用，但并没有直接说马兜铃酸是当地肝癌高发的原因。

“我们认为这些发现相当重要，”论文第一作者、杜克－新加坡国立大学医学院的黄伟添在回复新华社记者的电邮中说，“虽然我们已经知道马兜铃酸会导致肾衰竭和上尿路癌症，是一种危险物质，但我们一点不知道在肝癌中马兜铃酸暴露是如此普遍。”

黄伟添解释说，对于马兜铃酸“指纹”，“所有（其他）已知诱变物都不会产生这种标签，我们分析了肝癌患者的基因组，发现大量这类突变，其中一些突变位于一旦变异就可能致癌的基因中。”

至于摄入马兜铃酸与患肝癌之间究竟有无因果关系，黄伟添说，这个问题可以分为两个部分：一、是马兜铃酸造成突变的吗？二、这些突变致癌风险有多大？他们现在“99%肯定”是马兜铃酸造成突变，而这些突变更准确地说只是致癌风险因素，不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险尚需进一步研究。

马兜铃酸的“黑历史”

马兜铃酸天然存在于马兜铃、关木通等马兜铃科植物中。相关中草药曾经用于治疗风湿、痛风等多种病症，并广泛地应用在减肥和减轻经期症状上。

历史上马兜铃酸曾多次引起争议。上世纪90年代，比利时研究发现含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害。2003年，中国多家媒体报道龙胆泻肝丸中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病，当年中国国家食品药品监督管理局取消了关木通药用标准。

进行本次研究的新加坡小组2013年曾在美国《科学转化医学》报告，马兜铃酸导致的基因突变数量多于烟草、紫外线等其他致癌物，首次证实马兜铃酸与肝癌之间的相关性。

除了肝癌和肾病外，马兜铃酸也已被认为会导致尿路上皮癌等多种癌症。2003年，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心将马兜铃酸列为“一类致癌物”。

欧美多国已经禁售

记者查阅各国监管文件发现，欧盟及新加坡等地在2001年到2005年间开始禁止使用含马兜铃酸的草药。美国食品和药物管理局也曾于2001年发出警告信，要求消费者停止使用任何含马兜铃酸的植物产品。

美国斯隆－凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克·拉达尼一直关注马兜铃酸。“尽管关于这一发现还有更多问题需要回答，比如多大量的马兜铃酸暴露足以引起肝癌以及暴露患者有多大比例会出现肝癌，现在就暂停使用已知含马兜铃酸的传统药物，并通过恰当的质量控制程序确保它不污染传统药物是谨慎之举，”拉达尼说，“（马兜铃酸的）风险太高了，而益处最多只能说并不清楚。”

那么，含马兜铃酸的中草药还能吃吗？

马兜铃酸类药物仍在售卖

含有马兜铃酸的中药、中成药并未全面被禁。它们仍被用于治疗风湿、泌尿系统疾病等多种病症。首都医科大学附属北京友谊医院肾病内科主任医师刘文虎表示，目前市场上依然有部分含有马兜铃酸的药物在售卖，如复方蛇胆川贝散、胃福颗粒、润肺化痰丸等。

例如含有马兜铃酸的药用植物厚朴，被广泛应用于许多非处方中成药。其中，最常见的藿香正气口服液常被用于治疗感冒、提神等。根据米内网数据库显示，2015年藿香正气的市场容量接近亿元规模。

大多数人并不清楚自己服用的药物中含有哪些成分，更无法将中药服用史与肾病、肝病联系在一起。在北京一家三级甲等医院的肝病临床科室，随机采访了16名患者。当在被问及是否听过马兜铃酸时，均表示“不知道”“没有听说过”。

对于那些肝、肾功能不好的患者，医生往往要根据既往用药史做出判断。北京大学第一医院肾内科副主任周福德表示，遇到肾衰原因不明的患者时，他首先要问：“你有没有吃龙胆泻肝丸？”如果患者的回答是没有，他会继续问：“你有没有吃止疼药？”因为芬必得、去痛片等西药，也会对肾脏造成伤害。

但除了龙胆泻肝丸、芬必得等种类明确、名称熟悉的药物，许多患者难以说清自己的服药史。上海儿童医学中心肾脏风湿科副主任医师殷蕾，主要治疗儿童肾病。这些年来，她碰到的因服用中成药导致肾病的病例不多，最严重的是肝肾联合衰竭。令她感触的是，就算孩子有中药服用史，家长往往也讲不清楚具体服用了哪些药。

基于此，判定药物与肝损伤间的因果关系相当困难。安徽医科大学第一附属医院消化科医生许建明曾在论文中提到，药物性肝损伤没有特异的临床征象或检测方法。只有采集到病人详尽的用药史及其肝损伤反应过程，才能有助于药物性肝损伤的诊断。

至于药物肝毒性的临床流行病学研究，国内尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料。

难以说清的毒副作用

随着封面论文的发表，国际医学界对马兜铃酸毒性的认识，已从肾毒性延伸到肝毒性。国内医学界对于是否全面禁用马兜铃酸的讨论，仍未停止。

反对全面禁用的声音认为，中药材有毒不等于中药有毒，有毒的药材也可加以利用。一个著名的例子是，在血液病专家张亭栋的努力下，剧毒的“砒霜”已被研制成APL白血病（急性早幼粒细胞白血病）的一种标准药物。

炮制减毒、配伍减毒，是中国大陆中医药控制毒性的重要组成部分。含有马兜铃的植物入药前，便要经过炮制减毒。

2012年，中国中医科学院硕士李琳在毕业论文《利用炮制手段去除青木香中马兜铃酸的研究》中表示，试验证明，经过炮制工艺处理后，青木香药材中马兜铃酸A的去除率达到81%以上。此外，李琳的长期毒性试验结果也表明，炮制可以降低青木香原药材对肝脏、肾脏和胃的毒性。

但另一种观点认为，马兜铃酸根本没有所谓的安全剂量。即使极小量的摄入，它也会在肾内形成长期存在的DNA加合物，无法排出，并对肾脏造成持续的、不可逆的损伤。

中医药又背“锅”，食药监总局这样回应：

无数据支撑 已有风险控制

国家食品药品监管总局新闻发言人近日就10月18日美国《科学—转化医学》杂志发表的文章《马兜铃酸及其衍生物与台湾和亚洲其他地区肝癌相关》做出回应。

食药监总局新闻发言人介绍，根据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。

但该发言人表示，马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。2002年，世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质，2012年将其列入I类致癌物质。

据了解，不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸，而马兜铃酸药材的根和根茎部位几乎不含马兜铃酸。我国早前已调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎。

我国自2003年也已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；调整药材使用部位；明确安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理；制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。

食药监总局发言人称，采取上述措施后，马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。

事实上，含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。目前，收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种，均可在食药监总局网站查询。

食药监总局提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。

下一步食药监总局要对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估。

观点：

马兜铃酸事件：问题须重视 恐慌没必要

在社交媒体上，中药“火”了，以一种中医药人可能不太愿意看到的方式。

一篇科研论文在大众媒体和社交媒体上成为关注的焦点，如果能促使关注者提高安全用药的意识、增进对中医药知识的了解，自然是一件好事。但在传播过程中，如果过分夸大中药的某些特殊效应，无视中医药的学术规律，用西药标准评价中药，就可能引发用药恐慌，造成恶劣影响。

中国中医科学院中国医史文献研究所副研究员程志立认为，此事折射出中西医思维方式的差异。如果不能理解中医调和思维和辨证论治原则，忽视中药复方配伍对毒性的消解，坚持用西医药思维审视中医药，把矛头对准某些特定的中药成分，必然会造成误解，甚至引起不必要的争端。

中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室主任研究员高月领衔的团队曾以“中药安全性关键技术研究与应用”项目获得国家科技进步一等奖。高月强调，依据化学药物的致毒机制来推演中药的毒性是片面的，不符合中药安全性研究的特点和规律。她建议，一方面，将中医药的传统学术理念广为宣传，让人们了解不当使用中药的危害性。不要因为某些中药不含有所谓的毒性成分就随意乱用，更不要在滥用中药出现问题之后，又不负责任地将罪责推向中药的毒性成分。另一方面，加大投入力度，加强基础研究，科学阐明安全、合理用药的客观性和科学性。

据中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯礼介绍，在相关部门安排下，中国中医科学院将尽快开展对肝癌患者回溯性调查等研究。张伯礼说，“由中药安全性问题引发的社会舆论关切，应本着实事求是的态度，以严谨的科研和准确的数据来回应。对于中医药人来说，百姓的用药安全永远是摆在第一位的。”

“致癌这个锅，马兜铃酸不背”

此次探讨马兜铃酸与肝癌关系的论文发布后，众多中医乃至西医专家均强调“致癌这个锅，马兜铃酸不背！”

“实际上这篇文章并没有提供马兜铃酸导致肝癌的直接证据，更没有中药导致肝癌的直接证据。”中国人民解放军总医院肾脏病科、国家慢性肾病临床医学研究中心陈香美教授撰文指出，研究者只是通过外显子测序，发现接触过马兜铃酸中药的患者肝癌组织中有较高频度的基因突变，推测肝癌的发生可能与马兜铃酸有关。而且，需要澄清的是基因突变不等于癌，“含马兜铃酸中药—马兜铃酸—基因突变—肝癌”的内在联系，尚有待进一步研究。

上海中医药大学肝病研究所所长刘成海也认为，从这篇论文看，马兜铃酸与肝癌的关系是一种“相关性推测”，并非直接的因果性。“通常要确认某种因素的毒性，应通过临床流行病学和动物试验研究发现明确的因果性。如乙肝是导致肝炎的关键因素之一，控制乙肝能有效延缓和减少肝癌发生。”

马兜铃酸被证实是一级致癌物，这一点没有争议。但是否就是引发亚洲和中国人肝癌的罪魁祸首，仅靠本研究的结果还完全无法定论。药理学专业出身的北京协和医学院药物植物研究所博士生侯睿，在这篇文章中发现了一些值得拿来讨论的逻辑漏洞。比如，多大剂量的马兜铃酸摄入多长时间能够导致这种突变特征？在肝癌患者中，到底有多少人能够不受肾毒性的影响，而摄入足够剂量的马兜铃酸，以至于能够导致肝癌。“这些问题如果不得到合理解释，那么马兜铃酸诱导肝癌的说法是否完全正确，还有待商榷。”

全国名老中药专家、湖南中医附一主任药师刘绍贵教授则强调，关注和防止马兜铃酸的肾损伤及其他毒害作用是必须的，但也无须危言耸听，更不应混淆视听。“对该研究结果应当客观对待，不要盲目过度解读。”

中医药非“万能”也非“万恶”

马兜铃酸再次将中药引入公众的视野，也引发了一些人对中药的攻击。到底如何看待中医中药？专家指出，中医中药不是万能的，也不是万恶的。没有哪种药能够治疗百病，也没有哪味药适合大剂量长期服用。长期大剂量使用任何药物，都可能出现药物毒副作用，这属于不当用药，而并非药物本身的问题。砒霜是剧毒物，用好了却可以治疗白血病；维生素A是人体生长发育必需的物质，但是如果妊娠期过度应用可致胎儿畸形。大家需要做的不是拒绝应用中药，更不是诋毁中医中药，而是应该提高中药的品质，按病症合理使用中药或中成药，以减毒增效。

科普：风口浪尖上的马兜铃酸

马兜铃酸是一种有机酸类化合物，广泛存在于马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。

传统中医理论认为，马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。包含马兜铃酸的中药材有广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲、细辛和关木通等。含马兜铃酸的中草药和中成药曾用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等多种病症，并广泛应用在减肥和减轻女性经期症状上。

但是现代医学发现马兜铃酸会损害肾脏。最初报道见诸1964年，因只是个例未引起医务界重视。上世纪90年代，比利时研究发现，含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害，被称为“中草药肾病”，引起世界关注。2003年，中国多家媒体报道龙胆泻肝丸使用药材关木通所含马兜铃酸可导致肾病后，当年国家食品药品监督管理局发出通知，取消关木通的药用标准。

最新研究又认为马兜铃酸可能导致肝癌。2013年，新加坡等地研究人员在美国《科学转化医学》上报告说，他们用全基因组和外显子组测序技术，发现马兜铃酸能致基因突变，首次证实与肝癌有相关性。这个研究小组10月中旬的新论文说，通过分析中国台湾等亚洲地区肝癌情况，认为马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。

随着医学证据增多，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心已于2003年将马兜铃酸列为一类致癌物。欧盟以及新加坡等地在2001年到2005年间开始禁止使用含马兜铃酸的草药。美国食品和药物管理局也曾于2001年发出警告信，要求消费者停止使用任何含马兜铃酸植物产品。

资料：含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单

中成药品种名单

可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单

本文综合自新华网、人民日报、中国中医药报、北京晚报、新京报等。