有机金属也能治肿瘤？中国科学家克服肿瘤细胞免疫原性不足等问题

她叫陈韵，本硕博均毕业于四川大学。2020 年，来到华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授课题组[1]做博后，2021 年又到新加坡南洋理工大学 Lee Soo Ying 讲席教授赵彦利课题组进行访问学习。接下来，她即将回国寻找教职。

图 | 陈韵（来源：陈韵）

而回国之前发在 Advanced Materials（IF 30.8）的最新论文，或将成为其找到理想教职的“敲门砖”之一。

图 | 朱伟（来源：朱伟）

朱伟，华南理工大学生物科学与工程学院教授，博导，博士毕业于清华大学，药学学科带头人。课题组研究方向主要集中于生物体改造及医药应用，具体包括：1）通过材料手段对整个生物体系进行功能调控，构建全新的材料生物复合体，具体应用集中于红细胞工程、疫苗个性化设计、肿瘤治疗、皮肤修复和生物标记物高通量筛选等；2）芯片设计与癌症早筛。

截止至今，已在 JACS, Adv. Mater. 等国际学术期刊上发表学术论文 70 余篇（其中2019 年建组至今以通讯作者身份发表 13 篇，包括 2 篇 JACS，2 篇 Adv. Mater.，3 篇 Adv. Funct. Mater.，3 篇 ACS Nano 和 1 篇 Matter 等）， 4 篇论文被选为杂志封面，多篇论文被多家媒体如 Science 跟踪报道。先后入选国家级青年人才项目、珠江人才计划青年拔尖人才和华南理工大学兴华精英学者等人才项目。

在该工作中，陈韵和同事开发出一种简单的策略，借此可制备出有机金属纳米粒子，进而用于近红外二区光声成像及光热免疫治疗。此次提出的制备光热免疫佐剂的简捷方法，对于开发新型的光热试剂具有较大的启发作用。

该方法的易获得性、可调节性，让其有望迈向临床转化。同时，也有望扩展有机金属在光电领域等的应用。

（来源：Advance Materials）

期间，课题组利用电子给体四硫富瓦烯（tetrathiofulvalinium, TTF）和其衍生物、以及 7,7,8,8- 四氰基对苯二醌二甲烷（7,7,8，8-tetracyanoquinodimethane, TCNQ）及其衍生物，来制备有机金属纳米粒子。

结果发现，不同组合可获得不同性质的有机金属纳米粒子，并且获得的有机金属纳米粒子能消耗细胞内的谷胱甘肽和半胱氨酸，还能破坏细胞内氧化还原平衡，进而促进活性氧的富集，这增强了肿瘤细胞的免疫原性，也通过增强树突状细胞的成熟度提升了免疫响应，进而可以增加T细胞浸润。

在抗程序性细胞死亡蛋白 1（aPD-1）的协助下，这些有机金属纳米粒子能充分抑制近端瘤、及远端瘤的生长，最终达到有效的免疫抗肿瘤效果。

近日，相关论文以《用于有效 NIR - II 光热免疫治疗的谷胱甘肽去除有机金属佐剂》（Glutathione-Depleting Organic Metal Adjuvants for Effective NIR-II Photothermal Immunotherapy）为题，发表在 Advanced Materials 上[2]。

图 | 相关论文（来源：Advanced Materials）

该团队表示：“审稿人高度赞扬了该篇工作，提到这篇工作报道了一种很简单的策略——利用小分子有机金属纳米粒子实现有效的近红外二区光声成像及光热免疫治疗。通过采用市售的电子给体和电子供体相互作用形成有机金属纳米粒子，这种方式所采用的底物范围广、易获得、制备简单，获得的紫外吸收还易调节，是一种很有潜力的新型光热免疫治疗试剂。”

免疫治疗：当前肿瘤治疗最有潜力的发展方向

免疫治疗，是当前肿瘤治疗最有潜力的发展方向。而光热免疫治疗，是联合光热治疗和免疫治疗的一种新型肿瘤治疗方式。该方式不仅能对肿瘤组织造成损伤，也可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，去刺激机体的免疫功能。因此，将光热治疗与免疫治疗结合，可达到协同性抗肿瘤效果。

但是，如何开发出有效的光热试剂，来克服该治疗方式所面临的肿瘤细胞免疫原性不足、以及免疫响应差等问题，仍是一个很大的挑战。

此前已有文献报道，在诱导免疫原性死亡的过程中，活性氧的产生起着非常重要的作用。同时，细胞内存在的抗氧化系统能降低活性氧的水平，这可导致免疫抑制，进而能进一步降低抗肿瘤效果。

谷胱甘肽，是组成细胞内抗氧化系统的主要成分。因此，开发出能消耗谷胱甘肽的光热免疫佐剂，就能增强活性氧水平、进而促进免疫原性细胞死亡，最终实现增强免疫响应。可以说，这是一种很有潜力的光热免疫治疗方式。

其中，近红外二区的光热试剂（NIR-II, 1000-1350nm），能更少地被皮肤组织吸收和散射，具有较高的穿透深度、更高的最大允许照射量、以及较高灵敏度和信噪比，借此引起了学界的广泛关注。

目前的近红外二区光热试剂，主要分为有机和无机这两种。其中，无机光热试剂具有较好的光热效果，以及易于调控的形貌等优势，但是其也存在可降解性差、有潜在毒性等缺点。而有机光热试剂表现出较低的毒性、以及较高的生物相容性，但是复杂的设计和合成限制了进一步的应用。

作为一种新型有机材料，有机金属具有类似金属的电学、磁学和光学等性质，同时保留着有机材料的可降解性、生物相容性和可调节性等优点。

在有机金属中，借助电子给体和电子受体的相互作用，可以形成电子转移复合物。此前，这一发现已在发光二极管、有机光电材料等领域获得一定关注。但是，利用有机金属来响应细胞内环境、并进行肿瘤免疫治疗的研究，此前仍未有报道。

将有机金属纳入肿瘤免疫治疗

如前所述，有机金属在光电等领域有着不错的应用前景。因此，该团队考虑是否可以将其制备成纳米粒子的形式，进而考察其在生物领域的应用？

该思路要从1973年的一项发现说起，当时人们曾首次发现有机金属四硫富瓦烯-7,7,8,8-四氰基对苯二醌二甲烷（TTF-TCNQ）体系。而在本次研究中，课题组将它作为研究对象，通过改变不同电子给体和电子受体，获得了具有不同性质的有机金属纳米粒子。

其中，当选用 2,3,5,6-四氟-7,7',8,8'-四氰二甲基对苯醌（2,3,5,6-tetrafluoro-7,7,8,8-tetracyanoquinodimethane，F4TCNQ）作为受体分子时，有机金属纳米粒子的紫外吸收可以达到近红外二区。期间，该团队通过理论计算进行验证，理论计算由南方科技大学计算科学与工程中心提供支持。

此外，考虑到有机金属的简单性、可代表性、稳定性以及紫外吸收性能，他们选择 TTF-F4TCNQ 进行后续研究，结果发现通过与不同的氨基酸进行孵育，有机金属纳米粒子还能消耗谷胱甘肽和半胱氨酸，这会让细胞内的氧化还原平衡被破坏，进而促进活性氧的富集，最终有利于促进光热治疗引发的免疫原性细胞死亡、增强肿瘤细胞免疫原性，从而让免疫响应得以提高。

接下来，该团队考察了有机金属纳米佐剂的 NIR-II 光声成像和光热免疫治疗潜力。研究结果显示，有机金属纳米佐剂具备很好的光声成像、以及光热治疗效果。并且，有机金属纳米佐剂能破坏细胞内氧化还原平衡稳态，从而促进活性氧的富集，进而协同光热治疗来激活免疫原性死亡。

另外，同时被激活的免疫原性细胞死亡和富集活性氧，能协同促进树突状细胞的成熟，这能进一步地增强T细胞浸润。再通过协同 aPD-1，能达到很好的近端瘤、及远端瘤的抗肿瘤效果。相关的免疫表征也证实，该方法具备良好的光热免疫治疗能力。

将针对免疫治疗设计出更好的体系

在前期的底物筛选过程中，课题组发现以下两种电子给体：二苯并四硫富瓦烯和双四硫代富瓦烯的疏水性很强、溶解性较差，导致制备出的有机金属纳米粒子浓度很低，稳定性也不好，很难用于后续研究。

好在四硫富瓦烯的溶解性还可以，它和 F4TCNQ 制备出的有机金属纳米粒子很稳定，不仅能大量制备，而且具备较好的近红外二区的吸收。于是，该团队将制备的 TTF-F4TCNQ 进行光热免疫治疗性能的研究，取得的疗效很不错。

据介绍，陈韵是本次论文的第一作者，朱伟教授和赵彦利教授担任通讯作者，一起参与研究的还有朱伟教授课题组的其他成员。

图 | 朱伟课题组（来源：朱伟）

其中，陈韵于 2011 年考入四川大学华西药学院药学专业。2015 年本科毕业后，她进入该校生物材料工程研究中心读研。她说：“硕博连读的 5 年期间，我从一个科研小白，逐渐了解疾病（炎症、肿瘤等）的特征，并开始针对疾病的特点和问题设计生物材料。期间，主要基于超两亲性自组装的策略，构筑了小分子纳米载体，并探究了其在纳米载药、人工细胞器等领域的应用。”

读博期间，她开始研究肿瘤免疫治疗领域。“作为肿瘤治疗最有潜力的发展方向，免疫治疗深深吸引着我，并推动着我进入博士后阶段。”陈韵表示。

在后续计划上，朱伟团队将继续探究其他有机金属纳米粒子形式。综合各种文献报道来看，还有很多形式的电子给体和电子受体，不同搭配形式或可带来不同效果。同时，也将针对免疫治疗设计出更好的体系。

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参考：

1、http://www2.scut.edu.cn/biology/2019/0902/c15457a332082/page.htm

2、Chen, Y., He, P., Jana, D., Wang, D., Wang, M., Yu, P., ... & Zhao, Y. (2022). Glutathione‐Depleting Organic Metal Adjuvants for Effective NIR‐II Photothermal Immunotherapy. Advanced Materials, 2201706.