二甲双胍除了降糖作用外，还能治疗哪些疾病？

一直以来，二甲双胍都是治疗糖尿病的基石。可谁承想，它居然跟肺癌也有着千丝万缕的联系。近几年来，大量研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者，其癌症发生率显著较低，同时，与胰岛素和磺脲类治疗糖尿病的药物相比，二甲双胍与癌症死亡率下降有关。对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后，存活率显著提高。因此，二甲双胍或许就是下一个抗癌药。

究其原因，可能与二甲双胍通过激活肿瘤抑癌基因进而抗癌有关。那么，二甲双胍抗肺癌疗效如何呢？今天，ASCO大会发布了一项研究，证实对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一或二代EGFR-TKI联用的疗效好于单独使用EGFR-TKI。

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安全性

与单独使用EGFR靶向药（EGFR-TKI）相比，联合二甲双胍和EGFR-TKI不良事件与其相似，大多数轻微不良事件发生在1级，2-3级不良事件均多为腹泻、皮疹和恶心等。

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有效性

与单独使用EGFR-TKI的总反应率为54.3%相比，二甲双胍和EGFR—TKI联合使用的总反应率显著较高，为71%。其余疾病控制率、肿瘤反应（完全反应、部分反应、疾病稳定、疾病进展）均无差异。

此外，在无进展生存期和总生存期方面也有显著差异，二甲双胍和EGFR-TKI联合中位无进展生存期为13.1个月，中位总生存期为31.7个月，显著高于单用EGFR-TKI（中位无进展生存期9.9个月，中位总生存期为17.5个月）。

因此，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者来说，使用二甲双胍是一个有效的补充，同时也应密切观察药物的安全性，鉴于研究中未纳入第三代EGFR-TKI药，因此，将第三代EGFR-TKI和二甲双胍联用效果仍不清楚。

(图示：本研究第一作者Oscar Arrieta)

肺腾助手也在大会现场向本研究的第一作者Oscar Arrieta提问，“请问糖尿病EGFR突变患者能否吃二甲双胍？”Oscar Arrieta表示，本研究虽然排除了糖尿病患者，但过往回顾性研究结果显示晚期肺癌患者服用二甲双胍后生存获益，所以糖尿病患者可以服用二甲双胍。

二甲双胍：正常浓度下就能抗癌

关于二甲双胍抗癌一直是一个热门的研究领域。日前，来自新加坡的科学家们首次证实了这款“神药”在“正常”浓度下就能发挥抗癌作用。

近年来，有大量的临床前研究表明，二甲双胍有望成为一种抗肿瘤药物，用于阻止乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌的生长。然而，需要指出的是，这些研究中使用的实验动物模型并不能准确重现人类癌症特征，并且需要二甲双胍达到毒性水平才能发挥抗癌作用。

图片来源：Molecular Cancer Therapeutics（DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0793）

在这一研究中，A*STAR生物工程和纳米技术研究所的Min-Han Tan博士带领的研究小组在“更能代表癌症如何在人类中表现”的结直肠癌模型中调查了二甲双胍的抗癌能力，并取得重要进展。

特殊的小鼠模型

具体来说，研究小组从2名患者身上采集了癌症组织样本，并将它们移植到小鼠体内。运用下一代基因测序技术证实，直接移植患者组织到小鼠中保留了原始肿瘤的遗传、分子和组织特征。

接着，科学家们利用这些小鼠模型，评估肿瘤如何响应二甲双胍和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，目前治疗结直肠癌的一线疗法）。

“正常浓度”就可发挥作用

结果显示，24天后，二甲双胍抑制肿瘤生长至少50%，而当将二甲双胍与5-氟尿嘧啶联用后，它们可抑制来自其中一名患者的肿瘤移植（the tumor grafts from one patient）达85%。

此外，值得一提的是，该实验使用的二甲双胍浓度相当于被用于治疗人类糖尿病的二甲双胍浓度。Tan博士强调：“这一点是非常重要的。”

他解释道：“在之前的研究中，科学家们通常是将癌细胞注入宿主动物中，而不是直接移植肿瘤组织到小鼠体内。在这些模型中，需要较高水平的葡萄糖、胰岛素和生长因子来建立细胞培养。我们怀疑，这种人工环境意味着，先前的研究需要更高水平的二甲双胍来阻止肿瘤生长。而在这一研究中，我们利用人类治疗糖尿病所需的二甲双胍剂量，证明了它的抗癌效应。”

二甲双胍：不只是降血糖，还提供心血管方面的保护

冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）是2型糖尿病患者的常见并发症，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。如果能在治疗糖尿病的同时减少心血管（cardiovascular，CV）并发症，则会给患者带来更大的收益。

目前，临床上使用得最广泛、历史最悠久的降糖药包括二甲双胍和磺脲类（如：格列吡嗪）药物。为了比较在同时合并有CAD和2型糖尿病的患者中，这两类药物对CV结局的影响，上海交通大学医学院附属瑞金医院的宁光教授及其团队开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究SPREAD-DIMCAD（Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease）。

304例平均年龄为63.3岁（36岁～80岁）、平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.6%、合并CAD的2型糖尿病患者随机分为两组，连续3年分别服用二甲双胍片（1.5g/d）和格列吡嗪片（30mg/d）。主要研究终点包括由CVD导致的死亡、任何原因的死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或动脉新生血管形成。

结果显示，服药3年后，两组患者的HbA1c均显著下降，二甲双胍组HbA1c为7.0%，格列吡嗪组为7.1%。中位随访5年时，91例患者发生103次主要终点事件。与格列吡嗪组相比，二甲双胍组发生CVD事件的风险比（HR）为0.54（P=0.026）。两组患者在次要终点事件和严重安全性事件方面无显著差异。

研究者据此得出结论：与格列吡嗪相比，连续3年坚持服用二甲双胍能显著减少随后5年的主要CVD并发症。研究提示，二甲双胍可为那些有高危因素的2型糖尿病患者在心血管方面带来潜在益处。研究者认为：该研究有望为内分泌及相关领域临床工作者提供糖尿病患者心血管保护的治疗范例和有效参考。

纽约大学医学院的Michael Tanne博士对这个研究做了点评，其中提到：在单纯的高血压患者治疗中，人们重视的是血压下降的结果，而非如何去降压的过程。在糖尿病的治疗中，SPREAD-DIMCAD告诉我们：结果固然重要，但过程也不容忽视！尤其是对于那些合并中风或心肌梗死等心脑血管并发症的糖尿病患者，如何去选择合适的降糖药和得到血糖下降的结果一样重要。

宁光教授及其团队在研究中提出，由于可以降低血管的炎症、凝血及血管内皮功能障碍，因此二甲双胍为2型糖尿病患者带来了减轻动脉粥样硬化的收益，这比单纯的降低血糖更加重要。不过，Tanne博士认为这个研究的意义也存在一定的局限，不能被认为是一项高质量的RCT研究，因为其得出的结论已经在学术界达成共识：二甲双胍是2型糖尿病患者的首选药物。英国的一项大型前瞻性研究UKPDS 34（UK Prospective Diabetes Study）显示，在10.7年的随访时间里，与单纯饮食控制相比，二甲双胍降低了36%的全因死亡率。不过，SPREAD-DIMCAD研究的意义在于：这个研究所针对的人群是本身合并CVD的2型糖尿病患者，具有更高的死亡风险。

二甲双胍：可治疗多囊卵巢综合征！

四大神药之一的二甲双胍又出新功能了！继治疗糖尿病外，近年来科学家们还发现二甲双胍可治疗多囊卵巢综合征。而最近的一项研究更是发现二甲双胍在治疗多囊卵巢综合征的基础上还能减少其在妊娠期晚期流产和早产的风险。

二甲双胍是一种广泛应用于临床糖尿病治疗的口服降糖药。近两年对二甲双胍的研究发现，其功效不仅仅局限于糖尿病的治疗。研究人员发现，二甲双胍还可改善舒张压，降低血压；减轻体重，改善非酒精性脂肪性肝病；同时，我国2008年发表的《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》中也提出，推荐二甲双胍用于肥胖或胰岛素抵抗的PCOS（多囊卵巢综合征）患者。

最近在伊利诺伊州芝加哥市举行的内分泌学会第100届年会ENDO 2018上发布的一项研究发现：口服糖尿病药物二甲双胍药物可以减少多囊卵巢综合征（PCOS）女性迟发性流产和早产的机会，但不影响其发生妊娠糖尿病的比率。

多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄女性常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症（妇女体内男性激素产生过剩）为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，是最常见的女性内分泌疾病。PCOS也是II型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素。

PCOS对于想要怀孕的女性来说是件头疼的事情，它不仅会增加不孕的风险，即使怀孕了，PCOS也会增加妊娠期间的并发症，甚至包括早产，流产及妊娠期糖尿病的风险。

487名孕妇、14个研究中心

在这次的多中心研究中，共有487名PCOS孕妇参加了挪威，瑞典和冰岛的14个研究中心的研究。她们被随机分成了两组，一组接受每日二甲双胍（2,000毫克）一组使用安慰剂。但两组试验者都不知道她们接受的是什么药物。

发病率下降一半！

研究人员发现，接受二甲双胍治疗的妇女与安慰剂组相比，晚期流产（妊娠中期失访）和早产（妊娠不到37周）的联合发病率几乎下降了一半！

除去约10%的试验者在研究中中途退出外，在二甲双胍组完成研究的211名女性中，仅有9名（5%）患者出现了晚期流产或早产。

相对的，安慰剂组共223名完成实验的患者中有23名（10%）患者出现了以上症状。

同时，研究人员还表示二甲双胍的治疗与怀孕期间体重增加较少有关。该研究的研究人员Loevvik说：“这是一个积极的发现，因为参与研究的试验者的平均体重指数BMI为29kg/m2，位于超重的水平。”

并不能降低妊娠糖尿病风险

虽然二甲双胍对PCOS的妊娠患者中能有降低晚期流产和早产的风险，但对妊娠期糖尿病却无效。研究结果显示，二甲双胍和安慰剂组都出现了相似的妊娠糖尿病发病率。

随着医疗水平的不断发展和进步，相信我们今后还会研究出二甲双胍更多的作用和功能，让更多除糖尿病和多囊卵巢综合征外的患者受益！

参考文献：

1.Metformin lowers risk of late miscarriage, preterm birth in pregnant women with PCOS.

2.二甲双胍真是神药？对多囊女性效果到底如何？最靠谱还得看用药指南

二甲双胍应用于临床已有60年的历史，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，是目前全球控制糖尿病的核心药物。近年来，针对二甲双胍涌现出了一些新的研究发现，我们总结了二甲双胍的十大热点发现！

1.调节肠道菌群 研究发现二甲双胍能通过调控肠道菌群达到降糖的作用，当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时，机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。该研究也很好解释了二甲双胍的胃肠道副作用如胃胀气可能是治疗后机体肠道中存在较多的大肠杆菌所引起的。

2.心血管保护作用 二甲双胍能减少新诊断及已发生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生风险，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等，其中二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接的心血管保护作用。

3.降低青春期前肥胖儿童的BMI 二甲双胍已被证实在2型糖尿病成年人中有治疗肥胖的作用，对于肥胖儿童，现也有研究发现二甲双胍能显著降低青春期前肥胖儿童的BMI及肥胖相关的心血管功能指标。但在青春期儿童中则未观测到显著益处，可能是青春期生理及激素的变化影响了二甲双胍的效用。

4.抗肿瘤作用 二甲双胍的抗肿瘤效应受到人们的广泛关注，无论是临床调查，还是体外研究、动物实验，对于二甲双胍的抗肿瘤作用，有大量的令人振奋的结果，多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、直结肠癌等癌症风险降低相关。二甲双胍的抗肿瘤机制十分复杂，其具体机制尚未完全阐明，另外，其抗肿瘤的作用尚需要设计严谨的前瞻性研究以进一步明确。

5.抗感染作用 近年来已有二甲双胍作为“抗生素”使用的临床和基础实验证据，如可以显著改善肺结核患者的临床预后；提高枯氏锥体虫病感染小鼠的存活率；有效抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型肝炎病毒等的活性等。同时，其在脓毒血症方面的特殊价值受到广泛关注，但目前对于严重感染和外伤等仍需禁用。

6.防止腹主动脉瘤的进展 一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂，其机制可能与二甲双胍抗炎、降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。

7.延长寿命 有研究指出，定期服用小剂量二甲双胍可延长小鼠的寿命；二甲双胍处理过的秀丽隐杆线虫机体衰老速度明显下降；二甲双胍长期治疗可显著延长II型糖尿病患者的寿命，使其可能比非糖尿病患者活得更久。可见其能通过控制衰老和降低特定疾病死亡率，使糖尿病患者的全因死亡减少和预期寿命增加。

8.降低胆结石发病率 中国台湾历时12年的一项随访研究发现，二甲双胍使用人群相对比未使用者，随着剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率逐渐降低，而且长期的使用与更低的胆结石发病率相关，至于相关的机制仍需要进一步研究。

9.治疗脆性X综合征 脆性X综合征 (FXS) 的主要临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒，社会反应能力差等。研究发现二甲双胍可以恢复 FXS 小鼠模型的主要异常表型和使FXS患者易怒性、社会反应性、好动性等方面均有所改善。但由于研究证据等级太低，仍需要更多更严格的随机对照临床试验来验证二甲双胍在 FXS的治疗价值。

10.抗炎作用 二甲双胍对炎症反应性疾病也有一定益处。可通过抑制NF-κB表达对抗血管炎性反应起到心血管保护作用；明显降低了血中炎症因子水平，减轻了肾脏炎症参数而起到肾脏保护作用；对于Ⅱ型胶原诱导的类风湿关节炎大鼠模型有显著的抗炎及关节保护的作用等。

由此可见，二甲双胍能通过一系列机制发挥了降糖外作用，对各种疾病有一定的治疗作用，具有着广泛的应用前景。

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