三十年无新药，卵巢癌为何成为被遗忘的女性“沉默杀手”？

南方周末记者 马肃平

27岁的西安女孩张莹患上了卵巢癌，病痛让她总是蜷缩着。妈妈说，她看上去像个娃。（视觉中国/图）

和大部分癌症治疗领域的突飞猛进、新药迭出相比，卵巢癌已近三十年没有出现新的一线用药。

难发现、难诊断、难治疗导致卵巢癌的存活率多年几乎没有提高。如今，靶向药PARP抑制剂的出现，将为停滞多年的晚期卵巢癌治疗带来曙光。

六十岁之后，新加坡人陈赛云习惯了以数日子的角度眺望死亡。她曾被宣判“时日无多”，对于自己被延长的生命，她很满意。她刚从以色列旅行归来，又在计划新的目的地；每到周五，还会在家为教友们烹制晚餐。唯有消瘦的面庞、时而麻木的左臂和长时间说话后被“掏空”的疲乏感在提醒她：自己是个晚期卵巢癌患者。

偶尔，她忍不住会想：“如果能早一年检查出卵巢癌，是不是会少些痛苦？”

医生最有发言权。2017年11月27日11点，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任医师吴小华刚刚结束他当天第一台手术，在这个手术台上，卵巢癌是他最常面对的恶性肿瘤。“我们医院一年就收治1000例左右的卵巢癌，半数都是晚期复发、无处可去的患者。”

和大部分癌症治疗领域的突飞猛进、新药迭出相比，卵巢癌已近三十年没有出现新的一线用药（指首选或标准药物，耐药以后再选择二线用药），长期存活率也几乎没有提高。因为缺乏有效的治疗手段、无法忍受化疗等因素，约70%的晚期卵巢癌患者最终主动或被动放弃治疗。

“我们的诊疗进展仍不够快，每年的死亡人数就是很好的说明。”2017年11月17日，在新加坡举行的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会上，国际妇科肿瘤协会前主席、澳大利亚新南威尔士大学教授迈克尔·弗里德兰德在评价过去30年间全球卵巢癌诊疗进展时感叹。不过，南方周末记者在会上得知，随着一种名为PARP抑制剂的靶向药物的出现，卵巢癌患者将最大限度地维持治疗效果，延迟复发时间。

沉默的杀手

陈赛云是在一次例行体检中发现身体出现异常的。上年纪后，每年秋天，她都会去做一次宫颈刮片。2014年10月，检测结果显示“二级”，这意味着她需要做进一步检查。陈赛云去了新加坡多家医院，却没查出任何问题。

真正让她感到不安的是2015年2月。在餐厅和家人共进晚餐时，严重的大出血不期而至，“鲜血很快就浸满我的整条裤子和鞋子”。丈夫赶紧叫来救护车，将她送至离餐厅最近的亚历山大医院。医生怀疑结肠出了问题，却始终找不出确切病因。

在私人医生的建议下，陈赛云被转到私立医院。CT检查的结果出乎所有人意料——体腔内早已一片混乱，结肠、胃壁，到处都有恶性肿瘤的病灶。第二天，医生就为陈赛云进行了手术，确诊不是结肠癌，而是卵巢癌。

和其他癌种有日益先进的检测工具不同，卵巢癌至今没有可靠的筛查工具。用于检测卵巢癌发展水平的CA-125血清测试（癌抗原-125）的不可靠，也会导致误诊。

“从生理构造上，这并不难理解。”陈赛云的主治医生、新加坡Oncare癌症中心肿瘤专家谢惠光告诉南方周末记者，卵巢位于盆腔深处，位置隐秘，肿瘤很难早期发现。一些卵巢肿瘤即便发展到晚期，卵巢本身也不会变大，这极易让人忽视。

遗憾的是，不是所有疏忽都来得及修正。2010年6月前后，62岁的江苏人董素珍向家人嚷嚷肚子胀痛。儿子徐磊先是带母亲去了市人民医院，医生的诊断是肝部有问题。辗转到上海“大医院”检查后，一家人才知道肝部肿瘤只是转移灶，原发灶在卵巢。董素珍最终被确诊为卵巢癌3C期(中晚期)，腹腔、盆腔早就有了转移。

很快，董素珍在上海肿瘤医院进行了第一次手术。医生为她切除了子宫附件、盆腔腹膜，还进行了直肠前切术。当时，卵巢癌已经侵犯到了脾脏。三次化疗之后，2010年12月，脾脏和横膈面肿瘤细胞也被切除。

这还算“幸运”的。很多患者即便确诊晚期卵巢癌，手术过程也多有不顺——卵巢癌手术往往不止切除卵巢，而妇科肿瘤医生的执业范围限制了他们开展肠、脾、膈肌肿瘤切除等手术，外科医生又对卵巢癌的规范治疗知之甚少，这样的矛盾制约了手术效果。

“卵巢癌手术，什么医生都能做，遇到需要肠切除的，要么请外科会诊，要么自己动手。”吴小华忧心忡忡，“很多妇科肿瘤医生做得胆战心惊，宁可剩些残留灶，达不到理想的效果就结束了。”

相比之下，上世纪70年代，西方发达国家就建立了妇瘤专科医师准入制度——医学生必须经过三年的普通妇产科医生培训、三年专科训练，才能获得妇瘤专科医师的认证资格。在此期间，考虑到妇瘤专科手术的特殊性，培训医师还必须完成一定量的肠、脾、膈肌肿瘤切除手术等，并掌握化疗、放疗的基本知识。

“放弃吧”

两次手术和化疗后，董素珍的各项指标明显下降。正当一家人沉浸在症状缓解的喜悦中，新的麻烦来了——肝部再次出现肿瘤。此时，距离上一次手术相隔仅两年。接受肝左叶部分切除手术的10个月后，又出现了腹腔多发转移。

对于卵巢癌患者，手术和化疗仍是主要的治疗方法。尽管铂类和紫杉醇等化疗药在晚期患者中的初始有效率很高，但随着时间的推移，疗效逐渐减退，80%的患者都会出现复发。最终，大部分患者将死于肿瘤复发和耐药。

卵巢癌与乳腺癌、宫颈癌并称妇科三大肿瘤，尽管它并不是其中发病率最高的，但却占死亡率的首位。所有女性都面临卵巢癌风险，每75人中就有一人会患上该病。每年全世界有超过25万女性被诊断为卵巢癌，14万人最终死于卵巢癌。在中国，卵巢癌的五年生存率不足40%。侥幸逃过这一劫的，还需要依赖持续的手术、化疗延续生命。在西方，妇科医生流传着一句话：“如果‘癌症’是英语语言中最为可怕的单词之一，那么对大部分女性而言，‘卵巢’则是它前面最糟糕的定语。在我们面对的所有关于妇科疾病的消息里，卵巢癌是最令人不寒而栗的。”

2016年11月前后，陈赛云的卵巢癌也复发了。“如果你什么都不做，你可能只剩6个月的生命。”主治医生谢惠光建议再次化疗，但遭到了坚决反对。陈赛云了解自己的身体，清楚自己所能承受的程度。脱发、恶心、呕吐……之前的九次化疗让她“受够了”。

出于年龄、副作用、疗效不佳等原因，惧怕或抵触化疗和手术治疗，最终放弃的晚期卵巢癌患者并不少见。

2016年6月，经历了四次手术和56次化疗后，董素珍的肝部再次发现肿瘤。最大的一个9厘米，拳头大小。徐磊找到医生，希望能再为母亲做一次手术。这一次，却被医生“善意告诫”：“不要人财两空。”他读出了言下之意：“都这样了，还治吗？放弃吧。”

他向南方周末记者回忆，当时母亲盆腔、腹腔里的情况已经相当糟糕。受身体状况局限，手术无法继续进行，化疗药也几乎失效。在医生看来，继续治疗已无太大意义。徐磊理解医生的考虑，“没有意义，其实基本等同于没有办法。”

浙江省肿瘤医院妇科肿瘤科主任朱笕青接触到的患者中，放弃治疗大多和家庭经济状况有关。对于患者家庭而言，钱是至关重要的问题。如果能坚持手术和化疗，耗费的将是数十万甚至上百万不等的金钱，这对所有家庭都是一个沉重的负担。

有的卵巢癌晚期患者，治疗了一段时间，因为没钱走了。作为医生，朱笕青很不好受，但也没有办法。

董素珍虽有医保，但报销额度并不高。第一次手术后，她用了进口化疗药，每次1.2万元；PET-CT做了四次，这些统统没有报销。到2017年10月去世，仅治疗费用就花了八十多万。“当时如果再继续下去，真不知怎么办了。”徐磊说。

30年无新药

在癌症病友交流平台“与癌共舞”的妇瘤板块里，卵巢癌患者讨论总是最为活跃。“因为目前乳腺癌的治疗效果较好，患者间交流的需求并不旺盛。”版主“海猫”介绍。

“不是不重视，而是真的没办法。”对于卵巢癌诊疗领域的现状，朱笕青也觉得无奈。同为妇科肿瘤的乳腺癌和宫颈癌，早已被纳入“两癌筛查”，能够做到早诊早治。宫颈癌还可以通过接种HPV疫苗、定期筛查等预防发病。但卵巢癌的早期发现，不仅是中国难题，也是世界难题。即便西方发达国家，也没有有效的筛查办法。

朱笕青解释，曾有西方国家做过研究：投入卵巢癌筛查经费后，早期发现的患者数量并没有明显提升。“从流行病学的角度来看，卵巢癌筛查目前可能是没有成本效益的。”

近三十年来，卵巢癌领域始终没有新的一线用药出现，有人指责药企一窝蜂地都在研发肺癌药物。

“不是不研发。”一家跨国企业的研发人员告诉南方周末记者，HPV病毒是宫颈癌的主要致病原因，而卵巢癌的发病机理至今仍不清楚。乳腺的位置较浅，通过钼靶可以筛查出来。但对于卵巢癌，目前没有有效的筛查手段。

“事实上，卵巢癌新药的研发一直进行着，但过程却一波三折。”该研发人员表示。2009年，阿斯利康开展了奥拉帕利用于乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌的II期研究。但随后的研究结果显示，患者的整体生存率没有获益。于是在2012年初，阿斯利康宣布暂停开发这一药物。

几乎同一时间，美国药企辉瑞将自家针对晚期卵巢癌的鲁卡帕尼卖给了克洛维斯肿瘤公司；默克也在2012年将尼拉帕尼卖给了生物制药公司Tesaro。

“新药研发动辄数亿、数十亿美金的投入。由于存在太多的不确定性，大多数制药公司不太愿意再启动新的临床研究。”前述研发人员表示。

卵巢癌治疗现曙光？

研发故事并没有结束，科学家发现，卵巢癌的发病和BRCA基因突变密切相关。一般人群的卵巢癌终生发病风险约为1%，而BRCA基因突变携带者可高达40％。

美国影星安吉丽娜·茱莉就是最生动的例证。她的家族有三位女性患有乳腺癌和卵巢癌，朱莉自己患癌的几率也高达87%和50%。2015年3月，这位39岁的美国影星因检测出BRCA1基因突变，接受了双侧卵巢和输卵管切除的预防性手术。现在，她患这两种癌症的几率将不足5%。

而因为这样的关联，英国伦敦大学学院癌症研究所的肿瘤专家对试验数据重新进行分析，发现对于携带BRCA基因突变的卵巢癌患者，尽管“被放弃”的奥拉帕利不能延长他们的生存期，却能延缓癌症进展。

于是，2012年中，阿斯利康重启了该药物用于铂敏感复发卵巢癌的二期研究。临床试验显示，对铂类化疗药治疗敏感的复发性BRCA突变的卵巢癌患者，使用奥拉帕利维持治疗，“无进展生存期”达到30.2个月；而不用奥拉帕利的安慰剂组，只有5.5个月。“无进展生存期”是癌症临床试验最常用的指标之一，在这段时间内，肿瘤基本没有进展，病人生活状态会比较好。

这一“令人激动”的临床试验结果给一片灰暗中的卵巢癌治疗带来了一丝希望。

2016年，吴小华牵头完成了中国首个多中心卵巢癌患者BRCA突变研究，共纳入826例上皮性卵巢癌患者，结果发现28.45%的患者存在BRCA突变。这也意味着这部分人将会是奥拉帕利的受益者。

美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的卵巢癌指南建议，卵巢癌患者及其亲属进行BRCA1/2基因检测。谢惠光也告诉南方周末记者，“在新加坡，所有卵巢癌患者一经确诊，必须进行BRCA突变检测，这可以帮助医生实行更为精准的治疗。”

2014年12月，靶向药奥拉帕利被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于BRCA基因突变的进展期卵巢癌患者。2017年8月，又被批准用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。目前，FDA共批准了三种针对晚期卵巢癌的PARP抑制剂。在中国，这些药物还未获批上市。

不过，即便在欧美正式上市，奥拉帕利的天价也让徐磊望而却步。按照正版的价格，一个月的量，折合成人民币需要五万多元。“一年下来一套房，卖房吃药都来不及。”

“这类被称作PARP抑制剂的靶向药物，能起到显著的维持治疗效果。”朱笕青说。不过，他也承认，从目前的研究来看，PARP抑制剂对患者的总生存时间并没有显著提高。

2016年，董素珍在上海肿瘤医院进行了基因检测，确认BRCA1基因突变。徐磊决定给母亲试试奥拉帕利，“死马当活马医，这是最后的希望”。

几经辗转，徐磊买到了奥拉帕利原料药。一开始，只能忐忑不安地试。半年之后，母亲肝部的肿瘤并未显示扩大。在谢惠光的推荐下，陈赛云也从2017年6月前后服用起了奥拉帕利原料药。如今，她仍会不时感到焦虑，因为她清楚，和以往的靶向药一样，奥拉帕利也会出现耐药，也会失效。

在朱笕青看来，想要通过某个“划时代”的药物改善肿瘤治疗，尚存差距。但无论如何，PARP抑制剂的出现，为停滞多年的晚期卵巢癌治疗带来了曙光。　

（应受访者要求，文中徐磊为化名）