NUS 研究人员发现肝癌细胞产生的新途径

近日，NUS研究小组通过一项新研究，发现了导致肝细胞癌的一种新因素，并将在未来研究中通过监测基因活动，预测致癌基因的激活以及癌症的发展。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的类型。它是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年有70多万例新发病例和60万例死亡病例。

肝细胞癌最常见于慢性肝病患者，如乙型肝炎，乙肝是肝细胞癌的主要病因之一(特别是在亚洲)。虽然手术、肝移植或放射治疗可能是早期疾病的可行选择，但晚期治疗机会渺茫，大多数患者最终在诊断后20个月内死亡。

由Daniel Tenen教授和Yvonne Tay助理教授领导的新加坡癌症科学研究所（CSI Singapore）的一个研究小组开始了一项新的研究，旨在解决尚未满足的临床需求。该团队确定了导致肝细胞癌的新途径。

Daniel Tenen教授，来源：NUS

他们的研究结果于2021年10月1日在著名科学杂志Science Advances发表。

什么是假基因

CSI新加坡小组的研究重点是假基因——染色体的一个部分，它是一个功能基因的不完美拷贝。

要理解DNA、染色体和基因之间的区别，一个很好的比喻是把基因组想像成一个图书馆。我们的整个基因组由许多书架上的书组成，所有这些书都指导我们的身体产生不同的蛋白质、酶和其他基本的细胞材料。

基因是一本包含特定产品(比如单一蛋白质)说明的书，而DNA序列则是书页上的句子。一个染色体是一个书架，因为它包含许多基因，所有的书架结合在一起就形成了整个图书馆，即基因组。人类的每个细胞通常有23对染色体。

基因组比喻成图书馆，来源：aussiedeafkids.org.au

每创造一个细胞，整个基因组信息库都必须复制到这个新细胞上。在这个过程中，可能会发生复制错误，比如突变。假基因描述了这类基因:与其他基因相似但有缺陷的基因组序列。

如果继续书的比喻，则这些是含有错版或错字的书。假基因不编码任何蛋白质，但它们与编码蛋白质的基因相似，因此被称为非编码RNA (ncRNA)。

由于缺乏编码潜能，假基因曾被认为是无功能的进化遗迹，但最近，这些ncRNAs被认为与患者预后和癌症亚型有关。

尽管假基因具有潜在的临床重要性，但迄今为止，在人类的1.2万多个假基因中，只有少数几个假基因在癌症中被定性。在这项研究中，Tay助理教授和她的团队建立了一个以前从未被认识的假基因角色。

假基因在癌症中的作用

该小组专注于一种已知的致癌基因，也被称为“癌基因”。已知癌基因SALL4可引起肝细胞癌，它包含8个假基因。

由于许多假基因被积极复制或转录到新的细胞中，他们假设假基因可能参与DNA甲基化——一个化学甲基(CH3)被添加到DNA链本身的过程。这可能会影响基因的表达——有时DNA甲基化会抑制基因的表达，这正是CSI新加坡团队的发现。

Tay助理教授解释说：“我们发现，随着SALL4的甲基化程度增加，其表达量减少，这表明利用DNA甲基化作为调节机制来抑制肝细胞癌中SALL4的表达具有治疗潜力。有了这一有趣的发现，我们决定进一步研究SALL4中特定区域的甲基化与SALL4表达之间的相关性。”

该团队使用了CRISPR技术，这使他们能够靶向并阻断基因特异性DNA甲基化。他们发现一些SALL4假基因导致CpG区域的低甲基化（缺乏CH3甲基）。

这种低甲基化，换句话说，水平的降低，导致了SALL4基因表达的增加，促进了相关细胞生长。CSI新加坡的研究员，第一作者Kwon Junsu博士说：“因此，阻断导致SALL4位点低甲基化的途径，可能对SALL4水平升高的肝细胞癌患者具有宝贵的治疗效果。”

第一作者Kwon Junsu博士，来源：NUS

意义和下一步措施

这些关于SALL4在肝细胞癌中再表达的新见解可能为新的治疗方法的发展开辟了道路，并可能改变患者的治疗模式。

Tenen教授表示：“在未来，我们计划监测假基因的活动，这些假基因通过去甲基化（即甲基群的减少）增加已知致癌基因的表达。通过这一点，我们希望能预测这些致癌基因的激活以及癌症的发展。”