明星抗癌药PD-1出海图鉴：国内成“卷王”，迟迟拿不到美国入场券

本文来源：时代财经 作者：张羽岐

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又一款国产PD-1药物宣布“出海”。

康方生物（09926.HK）近日宣布，公司与正大天晴药业集团共同合资的正大天晴康方与 Specialised Therapeutics（ST）公司签署了一项合作与许可协议。正大天晴康方授予ST公司PD-1单抗派安普利单抗注射液（商品名：安尼可）在澳大利亚、新西兰、巴布亚新几内亚，以及新加坡、马来西亚等11个国家的独家销售权。正大天晴康方仍保留安尼可在全球范围内的开发权益。

就在半个月前的3月27日，君实生物（01877.HK ；688180.SH）宣布与康哲药业控股子公司康联达生技（Rxilient Biotech）设立合资公司，将在东南亚九国合作开发和商业化PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益）。

“卷王”PD-1是中国创新药“出海”的排头兵。但过去一年，百济神州（BGNE.US；06160.HK；688235.SH）、信达生物（01801.HK） 、君实生物的PD-1产品却在出征美国食品药品监督管理局（FDA）时接连失利。在这种情况下，瞄准新兴市场、进军东南亚，成为国产PD-1药物的不二选择。

“美国是国产PD-1出海的第一站，但在进入美国市场时，其或面临注册上市受阻，以及监管环境、销售模式和保险体系不同等多重挑战。因此，中国药企开始将目光投向东南亚市场。”惠誉评级中国企业研究董事朱彧告诉时代财经，因人口众多，自主创新能力相对较弱，对中国药企来说，东南亚市场有着广阔的市场潜力。

“卷王”转战东南亚

PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Death-1），是人体免疫T细胞上的一种蛋白。不同于传统药物的治疗机制，PD-1抑制剂并不直接针对肿瘤细胞，其作用机制主要是激活人体T细胞等免疫细胞，进而通过免疫反应对抗并清除肿瘤细胞。如果肿瘤细胞表面带有的PD-L1（即程序性死亡受体-配体1，Programmed Death-Ligand 1）和T细胞上的PD-1结合、建立起信号通路，肿瘤细胞就可逃避免疫系统的追杀。近年来，随着PD-1研发进展的突破，相关产品逐渐成为多种癌症的一线治疗药物。

“内卷”现象也随之加剧。在创新药行列中，PD-1无疑是“卷王”般的存在。

“作为第一个在国内能做大适应症的创新药，投资人、药企等在PD-1的‘内卷’中透露着狂热与不理性。一方面，这的确使得国内PD-1产品大放异彩，但另一面，目前仍有几十种在研产品在路上，而且靶点同质化严重。”医药资深投资人黄易（化名）对时代财经称。

2018年12月17日，由君实生物研发的特瑞普利单抗注射液以优先优评的方式获国家药品监督管理局批准上市，成为首款获批的国产PD-1抑制剂。此后，信达生物、恒瑞医药（600276.SH）、百济神州、康方生物、誉衡生物、复宏汉霖（02696.HK）和乐普生物（02157.HK）等多款国产PD-1抑制剂相继获批。另据智慧芽新药情报库数据显示，目前中国还有77个PD-1类药物处于临床试验阶段。

此次“出海”的安尼可是由康方生物自主研发，由正大天晴康方负责后续开发和商业化。2021年8月和2023年1月，安尼可先后有2项适应症获得国家药品监督管理局批准，分别用于治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌，以及复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。据康方生物2022年财报，在没有被纳入医保目录的情况下，安尼可2022年的销售额为5.58亿元，同比增长164%。

“此次‘出海’将成为我们商业化体系在海外市场的有力延伸和补充。”康方生物创始人、董事长、首席执行官兼总裁夏瑜对外表示。

康方生物在其官方公众号表示，该合作总对价约7300万美元。同时，正大天晴康方将获得安尼可于授权地区销售净额15%的提成。

君实生物“出海”东南亚的路径则更为直接——在海外成立合资公司。3月27日，君实生物宣布与康哲药业控股子公司康联达生技（Rxilient Biotech）在新加坡签约设立合资公司Excellmab。康联达向合资公司Excellmab注资约500万美元，君实生物以非货币方式出资，注入特瑞普利单抗在泰国、文莱、柬埔寨等九个东南亚国家的许可权益。

康联达、君实生物分别持有Excellmab 60%、40%的股权。合资公司负责在合作区域内对特瑞普利单抗进行开发，开展医学事务、成品生产及商业化，合资公司可供分配的利润将按照双方各自的持股比例进行分配。根据上述特瑞普利单抗研发及其它事项进展，君实生物可获得最高约452万美元的里程碑款项，以及净销售额一定比例的特许权使用费。

医药行业资深人士宋良（化名）对时代财经分析指出，当下，中国药企出海东南亚主要以合作为主，即寻找一个在当地能力较强的公司去合作，达成共识。

“一方面，开拓海外市场，自建团队、工厂的时间和资金成本都相对较高；另一方面，当地市场等各方面情况尚不成熟，一个外国公司开拓到不熟悉的市场中，代价太大，即便市场潜力巨大，但收益也未必好。”宋良称。

进军欧美市场前景几何？

近年来，中国创新药“出海”步伐逐渐加快。

据人民日报健康客户端不完全梳理发现，2023年第一季度，至少有10家中国公司的国产创新药实现海外授权，包括小分子、双抗以及抗体偶联药物（ADC）等，正在开发用于治疗肿瘤、乙肝、血液病、神经系统疾病等。

另据医药魔方数据，2019-2021年，中国药企License out（对外许可）交易数量累计达100项，交易金额累计超过240亿美元。康橙投资数据亦显示，2022年，中国创新药License out交易发生了44起，披露的交易金额达到275.50亿美元，相比2021年交易总额翻倍。

“出海一定是PD-1的选择之一。之前没出海是因为还专注在国内，往后只要在国外申报的费用合理，当地有临床需求，就应该出海。”黄易告诉时代财经。

欧美市场历来是中国药企“出海”的第一选择，国产PD-1亦不例外。但在过去一年，多家中国药企在出征美国FDA时受阻。

2022年3月24日，信达生物正式收到美国FDA有关信迪利单抗（商品名：达伯舒）上市申请审查的完整回复函。美国FDA认为，信达生物需要为信迪利单抗补充额外的临床研究数据，并建议信迪利单抗直接与申报适应症的标准疗法进行对比，开展多区域的非劣效性临床试验，也就是俗称的“头对头”实验，而且要以总生存期为终点。

在所有出征美国FDA的国产PD-1产品里，信迪利单抗是速度最快、走在最前的一个。上述回复函的发出，意味着国产PD-1出海首战折戟。

在此之后，君实生物、百济神州PD-1“出海”的申请亦被延期。2022年5月2日，君实生物发布公告，PD-1抗体特瑞普利单抗注射液的上市申请收到美国FDA的完整回复函（CRL），要求进行一项质控流程变更；7月6日，君实生物宣布重新递交上市申请，PDUFA日期（即美国FDA完成新药上市申请审批的截止日期）为12月23日。而百济神州在2021年9月13日向美国FDA递交了PD-1抗体替雷利珠单抗（商品名：百泽安）二线治疗ESCC的上市申请，PDUFA日期为2022年7月12日，但直至7月12日也无后续进展。

黄易认为，国产PD-1想要进入美国市场几乎不可能，“随着创新药的临床试验越来越复杂，费用越来越高昂，也使得其进入美国市场变得更不划算”。

“在欧美上市的药品要符合当地患者的需求。试验是多元的，需求亦是多元的，我们不能用亚洲人的数据来佐证是否适合欧美人种，这是不科学的。”宋良告诉时代财经，除上述情况以外，欧美市场亦有自己的完备的价格体系，低价竞争优势在欧美市场并非亮点。

在欧美市场严格的审批下，中国药企产品在欧美上市的不确定性增大。

“尤其是在美国，PD-1这类创新药在美国更多的是依赖商业保险，这就要求中国药企同时具备对医生和对商业保险方面的销售团队。其次，是否能够达到销售的放量也不确定。”朱彧对时代财经表示。

尽管如此，国产PD-1还是不会轻易放弃欧美市场。

百济神州2022年财报显示，公司将携手诺华，尽早推动相关现场核查工作，预计美国FDA将于今年内做出审评决议。

根据君实生物的北美地区合作伙伴Coherus披露，美国FDA预计将会在2023年第二季度对PD-1抑制剂特瑞普利单抗中国生产基地进行必要的检查计划，这是美国FDA对BLA（生物制品许可申请）审查程序的重要一环。

君实生物CEO李宁曾在接受时代财经采访时表示，君实生物目前正在积极准备迎接美国FDA的现场核查，特瑞普利单抗有望成为第一个在美国上市的中国PD-1药物。

在黄易看来，国产PD-1转战东南亚，实际上是其在美折戟后不得已而为之的选择。

“当下，东南亚的人口数量、医疗需求空间尚广。此外，东南亚部分国家支付能力相对较弱，能够体现国产PD-1质优价廉的优势。”黄易对时代财经表示。

当下，东盟十国的总人口达6.6亿，占全球人口的8.5%，是中国和印度之后全球人口第三大经济体，对创新药械产品需求巨大。另据CPhI Insight数据显示，2020年，东南亚医药行业市场规模达400亿美元，预计未来5年内医药行业年收入增长将超过11%。

而国产PD-1能否借道东南亚，最终实现走向全世界，仍有待时间考验。